Роль эндотелия

Патогенез

Полиорганная недостаточность

Полиорганная недостаточность (ПОН) - универсальное повреждение всех органов и тканей организма агрессивными медиаторами критического состояния. Следует отметить, что ПОН не является простым итогом органной недостаточности, это новая форма патологии. Она составляет основу любого критического состояния независимо от его этиологии. Следовательно, ПОН можно рассматривать как базисный патофизиологический процесс. Выделяют 2 группы факторов, которые приводят к ПОН:

1) осложнения патологии, которые приводят к такому нарушению жизненных функций, которые нуждается в их искусственном замещении;

2) патология, которая возникает в связи с медицинскими действиями лечебного, диагностического и профилактического характера (радиационное поражение при рентгено- и радиологических исследованиях и лучевой терапии; аллергические и токсические реакции на контрастные вещества и тест-препараты; инстументальные повреждения ендоскопами и другими инструментами; медикаментозные интоксикации (химиотерапия опухолей и др.); аллергические реакции на медикаменты, механические повреждения органов во время операций, которые сопровождаются развитием операционного стресса; реакции на вакцинацию; инвазивные методы интенсивной терапии и диагностики, которые приводят иногда к усиления ПОН.

Существует несколько механизмов развития ПОН:

1) медиаторний;

2) микроциркуляторный и связанный с ним реперфузионный синдром;

3) инфекционно септический.

Медиаторний механизм

В настоящее время эндотелий рассматривается как орган, который имеет специфические анатомические и функциональные особенности в тканях, где он локализуется. В то же время эндотелий выполняет и общие функции в организме:

- активно изменяет сосудистую проницаемость, которая реализуется через систему медиаторов, которые синтезируются эндотелиальными клетками;

- регулирует просвет сосуда (констрикторные и дилятаторные эффекты) и контролирует таким образом кровенаполнение и скорость кровообращения определенной области ткани или органа;

- влияет на свертывающую, антикоагуляционную и фибринолитическую системы крови;

- принимает участие в атерогенезе;

- действует на процессы адгезии, агрегации и трансформации лейкоцитов и тромбоцитов;

- регулирует активность иммунореактивной системы (воспалительная реакция, возникновение и распространения злокачественных клеток, анафилактические и другие гипериммунные реакции);

- синтезирует коллаген, эластик, фибропектин и другие белки, которые входят в состав стенки сосудов, а также гликозаминогликаны, которые являются основой межклеточного матрикса.

Эти влияния происходят с участием разнообразных специфических молекулярных рецепторов с помощью БАР, которые секретируются эндотелиальными клетками.

ІСАМ-1,2- это внутриклеточные адгезивные молекулы;

ЕLAM-1- молекулы эндотелиально-лейкоцитарной адгезии;

VCAM-1 обеспечивают связь эндотелия с Т-лbмфоцитами;

Е-селектин- адгезия полисахаридных структур;

Интерлейкины- IG-I-факторы, активирующие моноциты, гранулоциты, макрофаги. Все это создает молекулярно рецепторный и структурный базис для участия эндотелия в ауторегуляции функций организма, в частности, при возникновении критического состояния, когда развивается ПОН, дает возможность сформулировать принципы лечения больных с этой формой патологии. Последний момент особенно выражается при анализе роли эндотелиальных факторов в регуляции кровообращения. К таким принадлежит эндотелиальный расслабляющий фактор (ЭРФ или Эндотелин-1). Они производят соответственно дилятаторный и констрикторный эффекты. Первый развивается быстро, но является кратковременным, второй- медленно и является длительным. Действующая основа ЭРФ- оксид азота (NO).

NO образуется в эндотелии сосудов под воздействием кинина, ацетилхолина и других факторов и розслабляет в этом месте гладкие мышцы сосудов через систему гуанилатциклазы (цГМФ→ миозин→дефосфорилирование→ релаксация мышц). NO является компонентом ауторегуляции сосудистого тонуса и кровообращения. Он используется очень малыми дозами в газовой смеси для снятия повышенного тонуса сосудов при легочной артериальной гипертензии, лечения респираторного дистресс-синдрома взрослых и новорожденных, тромбоэмболии а.pulmonalis.

При критических состояниях NO дополнительно образуется в активированных макрофагах и других клетках иммунореактивной системы, где производит патологическое расширение сосудов. Развивается эффект, который отличается от ауторегуляции кровообращения у здоровых людей с помощью NO, который при этом образуется и активизируется постоянно. Этот процесс зависит от концентрации кальция и кальмодулина. В условиях патологии NO продуцируется под воздействием цитокинов и, в частности, ТНФα опухолевого фактора некроза. ТНФα индуцирует образование NO путем, который не зависит от концентрации кальция и кальмодулина. При этом NO образуется в количестве, которое превышает норму в 1000 раз. Биологически NO в этом случае предназначен для иммуной защиты организма. Однако в этих условиях значительно нарушается сосудистый тонус, который слабо поддается действию общепринятых сосудосуживающих препаратов.

Одним из путей устранения эффектов ТНФα является введение ингибитора синтеза NO из L-аргинина- метилового эфира L-аргинина (L-NAME-L-Arginine Methyl Ester). Он дает хорошие результаты при лечении сосудистой недостаточности при разнообразных критических состояниях (особенно при септическом шоке). Это один из перспективных путей управления гемодинамикой в условиях ПОН.

Анестезиологи должны принимать во внимание клинико-физиологические эффекты NO. Доказано, что разные анестетики могут по-разному модулировать влияние NO на сосудистый тонус, нейрональную передачу и глубину анестезии.

Цитокины: паракринный, аутокринный и дистальный эффекты

Это достаточно большая группа низкомолекулярных белковых веществ, которые принимают участие в ауторегуляции функций организма, особенно в деятельности иммунореактивной системы. Для понимания патофизиологических механизмов ПОН и принципов лечения этого синдрома важное значение имеют данные о действии цитокинов, которые обуславливают общий дистальный эффект (ИЛ-1, ТНФα). Опухолевый фактор некроза стимулирует эндотелий и макрофаги и усиливает образование NO путем NOS-II (NO, как известно, образуются из L-аргинина под действием трех вариантов фермента NO-синтази (NOS)). NOS-І в эндотелии и NOS-ІІІ в нейронах продуцируют NO в небольших количествах, достаточных для осуществления ауторегуляции сосудистого тонуса по типу паракринного эффекта. Образующийся NO инактивируется постоянно, и этот процесс зависит от кальция и кальмодулина.

NO продуцируется под воздействием цитокинов путем NOS-II и является кальций- и кальмодулиннезависимым. В этом случае NO образуется в 1000 раз больше, чем при NOS-I и NOS-IIІ. NO, в синтезе которого принимает участие NO-синтетаза-ІІ, предназначен для иммунной защиты организма, однако при этом развивается тяжелое нарушение сосудистого тонуса, который плохо поддается действию общеупотребительных сосудосуживающих препаратов, что наблюдается при ПОН. Нетрадиционный подход к корекции гемодинамических нарушений при ПОН основывается на понимании того, что синтез NO осуществляется из L-аргинина. При применении ингибитора этого синтеза- метилового эфира L-аргинина (L-NAME)- оказывается позитивный лечебный эффект у больных с сосудистой недостаточностью при разных формах ПОН (особенно при септическом шоке).

Значение эффектов NO важно для анестезиологов. Выявленную взаимосвязь между NO, нейрональной передачей, сосудистым тонусом и глубиной анестезии нужно принимать во внимание при применении различных анестетиков. Доказано, что они неодинаково модулируют эффекты NO.

Цитокины опродуцируются различными клетками (эндотелий, лейкоциты, фибробласты, и т.п. в небольших количествах (пико- и нанограммы). Они контролируют многие функции клеток, их эффект осуществляется через специфические рецепторы. Цитокины влияют в основном на клетки, которые расположены рядом (паракринный эффект). Есть цитокины (ИЛ-1, ТНФα), которые производят общий (дистальный) эффект. ИЛ-1 активирует клетки костного мозга (гранулоцитоз), Лимфоциты-В (антитела), лимфоциты-Т (продукция ИЛ-2 и лимфокина), нейроны гипоталамуса, гепатоцит (активация синтеза белков, в частности глобулиновой фракции, которая приводит к ускорению СОЭ), нейроны ЦНС, миоциты, синовиоциты, остеоцит. Это является основой таких симптомов при инфекционных заболеваниях, как головная боль, боль в мышцах, связках, суставах, сонливость. Такое влияние ИЛ-1 расценивается как полиорганный.

ТНФα - фактор некроза опухолей,или кахектин, - один из медиаторов воспаления. При сочетании с другими цитокинами принимает участие во многих реакциях:

- стимулирует эндотелий и макрофаги и усиливает образование NO путем NOS-II. Это приводит к стойкому нарушению гемодинамики:

- усиливает образование эндотелием ИЛ-1, который замедляет реакцию гладких мышц сосудов на сосудосуживающие стимулы;

- увеличивает адгезию нейтрофилов к сосудистой стенке и их миграцию в ткани при воспалении;

- вызывает структурные и метаболические нарушения эндотелиальных клеток (дистрофичный эффект);

- повышает проницаемость разных биологических мембран;

- стимулирует образование эйкозаноидов (ПГ, PgI2_, TxA2_, ЛТ, эпоксид и тому подобное).

ТНФα действует недолго, Но и этого времени достаточно для развития полиорганной недостаточности. Он образуется в фибробластах, эндотелии, РЭС. Сложные сдвиги, которые наблюдаются в организме под воздействием ТНФα, делают вклад в пато- и танатогенез всех критических состояний. ТНФα взаимодействует с другими цитокинами (интерферон, фибронектин, факторы роста, хемотаксические факторы, эйкозаноиды, интерлейкины), что создает условия для развития ПОН при критических состояниях. С ТНФα, в частности, взаимодействуют лейкотриены. В условиях эндотоксемии это приводит к повреждению печенки и легких.

При критических состояниях, если вышеупомянутые медиаторы образуются в избытке, при необычных путях их продукции и действия, возникает полиорганная недостаточность. Этому способствует повсеместная локализация эндотелия, клеток крови и тканевых макрофагов, которые являются узловыми центрами, связанными между собой вышеуказанными медиаторами. Во время критических состояний недостаточность всех органов и систем должна возникнуть одновременно (гипотеза медиаторного повреждения функций и структур всего организма).

Дата добавления: 2014-01-15