Сердечные гликозиды. Подразделяют на две группы: карденолиды и буфадиенолиды

Подразделяют на две группы: карденолиды и буфадиенолиды.

Карденолиды имеют ненасыщенное пятичленное лактонное кольцо (лантозид и К-строфантин-β).

Буфадиенолиды содержат дважды ненасыщенное шестичленное кольцо (просцилларидин А).

Сердечные гликозиды, за редкими исключениями, являются нейтральными соединениями. В то же время они чувствительны к действию как кислот, так и щелочей. Поэтому эти свойства сердечных гликозидов необходимо учитывать при их выделении.

Экстракцию сердечных гликозидов из растений, учитывая их растворимость, обычно осуществляют органическими растворителями – спиртами, ацетоном, этилацетатом, чаще с добавками в них воды; универсальный экстрагент (так как относительно хорошо извлекает все сердечные гликозиды): 95 ч хлороформа и 5 ч 96% этанола по объему.

Очистку от хлорофиллов и смол проводят, как правило, адсорбцией на оксиде алюминия из водноспиртовых растворов.

Выделение гликозидов в индивидуальном состоянии основано, главным образом, на адсорбционно-хроматографических методах или противоточном распределении веществ в специально подобранных системах растворителей – жидкостная экстракция.

Технология препаратов сердечных гликозидов

Адонизид (Adonisidum) получают из травы адониса весеннего (горицвета или черногорки) (Adonis vernalis L.).

		Трава адониса (активность не менее 50-66 ЛЕД в 1 г)
		¯
		Измельчение
		¯
		Измельченное сырье
		¯
95ч хлороформа и 5ч 96% этанола		Настаивание(2ч)
®	Экстракция т-ж(65°С), 4-5 раз (циркуляционная в аппарате типа Сокслет)
		¯
		Вытяжка СГ и балластных в-в		Шрот
		¯
		Концентрирование 1/10V (60°С, вакуум)
H2O	®	Добавление воды
		Выпаривание хлороформа, спирта
		¯
		Водный ра-р суммы СГ, пигментов и др. сопутствующих веществ	+	Осадок балластных в-в (хлорофилл, смолы и др.)
		¯
		Отстаивание
Al2O3 4-й степени активности	®	Фильтрование (нутч-фильтр с 2-м слоем фильтровальной бумаги и Al2O3 1 -1,5 см)
		¯
		Вытяжка СГ (100-200 ЛЕД в 1 мл)		Al2O3 и пигменты, хлорофилл
		¯
96% Этиловый спирт Хорбутанолгидрат (хлорэтон) до 0,5% Вода	®	Разведение до 20% этанола Добавление консерванта
		¯
		Адонизид (23-27 ЛЕД)

Предназначен препарат для внутреннего применения, выпускается во флаконах темного стекла по 15 мл. Применяют в качестве сердечного (кардиотонического) средства. Хранят адонизид в прохладном, защищенном от света месте. Препарат контролируют ежегодно.

Список Б.

Адонизид-концентрат с активностью 85-100 ЛЕД в 1 мл и содержанием этанола не менее 20 % выпускается в бутылях как полуфабрикат, который используется для производства препарата «Кардиовален».

Список А.

Коргликон (Corglyconum) получают из травы ландыша майского (Convallaria majlis L.) и его географических разновидностей – закавказского (С. transcaucasica Utr.) и дальневосточного, кейскея (С. keiskei Migu.).

		Трава ландыша (120 ЛЕД в 1 г)
		¯
		Измельчение
		¯
		Измельченное сырье
		¯
80% Этанол CaCO3 1:15 CaO 1:150	®	Настаивание (8-10ч) Экстракция т-ж(реперколяция противоточная) (батарея 4 экстракторов)
		¯
		Вытяжка СГ и балластных в-в		Шрот
		¯		¯
		Концентрирование(50-60°С)		Рекуперация
		¯
		Водный ра-р суммы СГ и сопутствующих веществ
		¯
Алюмокалиевые квасцы Вода	®	Смешение. Отстаивание 3-5ч Фильтрование (бельтинг)
		¯
		Водный ра-р суммы СГ и сопутствующих веществ		Осадок смол и часть СГ
		¯		¯
		Фильтрование(нутч-фильтр)		Промывание р-ром NaCl
		¯		¯
NaHCO3 до рН 6,0-7,0	®	Водный ра-р суммы СГ и сопутствующих веществ		Осадок балластных в-в
		¯
Al2O3 (II) Элюент – вода очищ.	®	Хроматографическая адсорбция(рН 6,0-7,0)
		¯
		Водный ра-р суммы СГ и сопутствующих веществ		Водный р-р дубильных в-в
		¯
Хлороформ	®	Экстракция ж-ж
CHCl3 и C2H5OH (3:1) (NH4)2SO4	®	Экстракция ж-ж
Na2SO4 безводный	®	Обезвоживание
		¯
		Хлороформно-спиртовая вытяжка СГ		Водный р-р балластных в-в
		¯
		Концентрирование(70-80°С)
		¯
		Кубовый остаток СГ
		¯
Na2SO4 безводный Активированный уголь	®	Адсорбция2ч Фильтрование(бумага)
		¯
		Очищенный кубовый остаток
		¯
		Концентрирование(80-90°С, вакуум)
		¯
Вода	®	Сухой остаток с СГ
		¯
		Фильтрование
Al2O3 (I-II) Элюент – вода очищ.	®	Хроматографическая адсорбция
		¯
		Очищенный водный р-р СГ
		¯
CHCl3 и C2H5OH (3:1)	®	Экстракция ж-ж
Na2SO4 безводный	®	Обезвоживание
		¯
		Обезвоженный р-р СГ
		¯
		Концентрирование(80-90°С, вакуум)
		¯
		Кубовый остаток
		¯
Диэтиловый эфир	®	Экстракция ж-ж	®	Эфирный р-р сопуствующих в-в
Ацетон, активированный уголь	®	Адсорбция
		¯
		Фильтрование
		Концентрирование(80-90°С, вакуум)
		¯
		Густой остаток
		¯
Диэтиловый эфир	®	Экстракция ж-ж(5-7 раз) – растирание
		¯
		Тонкий аморфный порошок		Р-р сопуствующих в-в в ДЭЭ
		¯
		Сушка
		¯
		Коргликон 19000-27000 ЛЕД/г

Препарат выпускают в виде 0,06% раствора для инъекций в ампулах по 1мл (активность 11 -16 ЛЕД). Раствор готовят с добавлением консерванта – 0,4% хлорбутанолгидрата, стерилизуют фильтрованием через мембранные фильтры с диаметром пор не более 0,3 мкм. Применяют внутривенно, при острой сердечной недостаточности. Хранят в прохладном, защищенном от света месте.

Список Б.

Лантозид (Lantosidum) получают из листьев наперстянки шерстистой (Digitalis lanata Ehrh.), активность не менее 60 ЛЕД в 1 г.

		Трава наперстянки (60 ЛЕД в 1 г)
		¯
		Измельчение
		¯
		Измельченное сырье
		¯
24% Этанол	®	Настаивание (16-20ч) Экстракция т-ж(батарея экстракторов (ремацерация), циркуляция)
		¯
		Вытяжка СГ и балластных в-в		Шрот
		¯		¯
40% Ацетат свинца	®	Осаждение		Рекуперация
		Отстаивание 18-20ч
		Декантирование
		¯
		Водный ра-р суммы СГ и сопутствующих веществ + Pb^2+		Осадок балластных в-в и часть р-ра
		¯		¯
25% Na2SO4	®	Осаждение ионов свинца(дробно)		Фильтрование(бельтинг)
		¯		¯
		Водный ра-р суммы СГ и сопутствующих веществ		Свинец	Осадок балластных в-в
		¯
3СН2Сl2: 1 СН2OH	®	Экстракция ж-ж (3 раза)
		¯
		Вытяжка СГ в хлористом метилене (хлороформе)		Водный р-р балластных в-в
		¯
Безводный Na2SO4	®	Обезвоживание
		¯
		Обезвоженная вытяжка СГ
		¯
		Концентрирование(37-40°С)
		Сушка(вакуум)
		¯
		Сумма СГ
		¯
96% Этиловый спирт Вода	®	Растворение до 68-70% этанола Добавление консерванта
		¯
		Лантозид (10-12 ЛЕД)
		¯
		Фильтрование(фильр-пресс, стерилизующие пластины)
		¯
		Лантозид (10-12 ЛЕД)

Применяют при хронической недостаточности кровообращения.

Лантозид выпускают во флаконах-капельницах по 15 мл. Хранят в прохладном, защищенном от света месте.

Список Б.

Дигитоксин (Digitoxinum) получают при ферментации листьев наперстянки, экстрагировании из них действующих веществ, очистке вытяжки, выделении суммы гликозидов, получении дигитоксина, стандартизации.

Предварительная ферментация листьев увеличивает выход дигитоксина в 4 раза. С этой целью измельченные листья наперстянки замачивают водой (37-40 °С) и оставляют при этой температуре на 40-48 ч.

Листья после ферментации помещают в реактор с мешалкой и трижды экстрагируют смесью метилена хлористого и этанола.

Полученную вытяжку упаривают под вакуумом при температуре 50 °С.

Концентрированный экстракт обрабатывают формамидом и проводят очистку (жидкостную экстракцию), обрабатывая вытяжку бензолом 5 раз, смесью бензола и хлороформа (3:2) до 10 раз.

Вытяжку упаривают под вакуумом, остаток растворяют в хлороформе.

Хлороформный раствор сердечных гликозидов переносят на колонку с алюминия оксидом для их распределения: в верхнем участке – гитоксин, в нижнем – дигитоксин.

Дигитоксин элюируют с алюминия оксида метанолом под контролем УФ-лампы. Дигитоксин имеет голубое свечение, гитоксин – коричневое.

Элюат, содержащий дигитоксин, упаривают под вакуумом досуха. Остаток растворяют в ацетоне, упаривают под вакуумом, добавляют бензол и оставляют для кристаллизации дигитоксина. Перекристаллизацию повторяют несколько раз при комнатной температуре. Кристаллы промывают этанолом и высушивают на воздухе.

Дигитоксин – белый кристаллический порошок, практически нерастворим в воде, мало растворим в этаноле и хлороформе, очень мало в эфире. 1,0 г должен содержать 8000-10 000 ЛЕД, в.р.д. внутрь – 0,0005 г, в.с.д. – 0,001 г. Выпускают в таблетках по 0,0001 г и свечи по 0,00015 г. Хранят в прохладном, защищенном от света месте.

Список А.

Целанид, дигоксин (Celanidum, Digoxinum) получают из листьев наперстянки шерстистой.

Дигоксин представляет собой вторичный гликозид. Его получают путем ферментативного и щелочного гидролиза целанида.

В качестве экстрагента используют 90% метанол.

Вытяжку подвергают многократной очистке путем смены растворителя, экстракции жидкость-жидкостью и хроматографирования на алюминия оксиде.

Из очищенного раствора на холоду выпадает кристаллический осадок, представляющий собой сумму гликозидов (ланатозиды (дигиланиды) А, В, С), – технический продукт.

Его растворяют в этаноле при нагревании с углем активированным и оставляют на холоду для кристаллизации. Выпавшие кристаллы представляют собой смесь нативных гликозидов дигиланиды А, В, С.

Стандартизацию проводят биологическим путем. 1,0 г препарата должен содержать 14 000 ЛЕД. Это белый кристаллический порошок, мало растворимый в воде и этаноле, растворимый в метаноле. Чувствителен к свету. Список А.

Целанид выделяют из смеси гликозидов методом жидкостной экстракции.

Готовят две фазы:

тяжелую – с плотностью, равной 1,3150 (дихлорэтан и хлороформ),

и легкую – с плотностью 0,9460 (метанол и вода).

Смешивают обе фазы (1:1) и растворяют кристаллы гликозидов-дигиланидов А, В, С.

В тяжелой фазе остаются дигиланиды А и В, в легкую переходит ланатозид С.

Эту фазу фильтруют через стеклянный фильтр № 3, промывают холодной водой (5-10 °С) и кристаллизуют, затем многократно перекристаллизовывают из этанола и сушат под вакуумом.

Целанид в 1,0 г должен содержать 14 000-16 000 ЛЕД. Это белый кристаллический порошок, очень мало растворим в воде и этаноле. При приеме внутрь в.р.д. – 0,0005 г, в.с.д. – 0,001 г, внутривенно в.р.д. – 0,0004 г, в.с.д. – 0,0008 г. Выпускают таблетки по 0,00025 г и растворы для инъекций 0,02% и 0,05%. Хранят в герметически закрытых банках оранжевого стекла. Список А.

В настоящее время разработана технология дигоксина. Схема процесса близка к таковой для дигитоксина. Получают препарат из предварительно ферментированных листьев экстрагированием смесью метилена хлористого и этанола с последующей очисткой вытяжки и разделением суммы гликозидов хроматографированием на алюминия оксиде с последующим щелочным гидролизом продукта.

Дигоксин – белый кристаллический порошок, плохо растворим в воде. Лекарственная форма – таблетки по 0,00025 г для взрослых и по 0,0001 г – для детей.

Список А.

Для улучшения абсорбции дигитоксина и дигоксина разработана технология твердых дисперсных систем с поливинилпирролидоном.

Установлено, что использование дигоксина в виде твердых дисперсных систем позволяет увеличить скорость его растворения и время наступления терапевтического действия.

СТЕРОИДНЫЕ САПОНИНЫ

Растительные гликозиды, обладающие способностью образовывать с водой мыльную пену, получили название сапонинов. При гидролизе они образуют агликоны типа спиростанола-β, дигитогенина. При попадании в кровь высокотоксичны – вызывают гемолиз эритроцитов при разведении 1:50 000. Получают стероидные сапонины из наперстянки, диоскореи, аралии, сои и других растений путем экстракции их водой или водными растворами этанола. Индивидуальные соединения выделяют с помощью адсорбционно-хроматографических методов или методом противоточного распределения.

Применяют для синтеза стероидных гормонов, для получения антиатеросклеротических и венотонизирующих препаратов. Многие настойки содержат сапонины, обладающие мочегонным и отхаркивающим действием.

Дата добавления: 2014-01-15