Противовирусная химиотерапия

Прион

Прион - это уникальный патоген, не имеющий нуклеиновой кислоты. Это белковая частица, проявляющая инфекционные свойства. Прион получил название из сочетаний двух сокращенных слов, обозначающих протеин (белок) и инфекционный. Отсутствие у него нуклеиновой кислоты возводит его в ранг самостоятельных форм существования материи. Он обладает устойчивостью к кипячению, действию формальдегида и 70 % этанола. Очень чувствителен к действию веществ, модифицирующих белки. Прион является возбудителем медленных инфекций человека - куру, болезни Крейтфельдта-Якоба, синдрома Герстмана-Страусслера-Шайнкера и амиотрофического лейкоспонгиоза, а также нескольких болезней животных. Заболевания, вызываемые прионом характеризуются поражением центральной нервной системы и смертью в течение 0,5-3 и более лет. Прионовые поражения людей не сопровождаются иммунным ответом.

В 1954 г D. Sigurdssen подробно изучил болезни овец, завезенных из Германии в Исландию. Несмотря на многообразие признаков, он нашел общие симптомы.

В 1957 г на острове Новая Гвинея было описано новое заболевание, которое назвали куру. Болели папуасы из племени каннибалов, поедающих мозг людей (D. Gajdusek).

В 1959 г W. Hallew обнаружил большое сходство между заболеваниями овец и папуасов-каннибалов.

Американский биохимик S. Prusinner в 80-е годы показал, что возбудителем этих заболеваний является низкомолекулярный белок (2?-30 Д), который был назван им белок инфекционный прионный, а в качестве инфекционной единицы его назвали прионом.

В последние годы у людей были выявлены: ген (PRNP), который контролирует синтез клеточного прионного белка; PrP – прионный белок; PrP^C – неинфекционный прионный белок: PrP^SC – прионный белок инфекционный; прионные палочки – это белковые структуры мозговой ткани зараженного человека. Ген локализован в 20 хромосоме.

PrP^C – это клеточный прионный белок. Он имеет жизненноважное значение для многих людей. Белок имеет значение в выживании клеток Пуркинье, активации лимфоцитов, в регуляции сна. Выявлено, что при нарушениях функции этого белка возникают смертельные семейные бессоницы. Продолжительность полураспада белка 5-6 дней. После синтеза он транспортируется через аппарат Гольджи из клетки на ее поверхность и связывается там с гликофосфатидом.

Прионный ген имеет 20 типов мутаций, которые связаны с семейными болезнями. Например, мутация в 102 кодоне пролина на лейцин связана с болезнью Герстмана. Мутации в 178 кодоне связаны с заболеванием Крейтцфельда-Якоба и семейной бессоницей. Есть и другие конформационные изменения, действующие на переход в инфекционную форму.

Было установлено, что переход нормального прионного белка в инфекционный связан с конформационными изменениями. Например, белок PrP^C содержит 40 % a-спиралей и не содержит b-тяжей. Инфекционный белок PrP^SC содержит 30 % a-спиралей и 45 % b-тяжей. Идет перестройка укладки белка и другие причины при переходе в инфекционный белок. При отсутствии в геноме организма прионного гена, заболевания прионного характера у таких людей не отмечены.

Болезни, вызываемые прионом

Существуют несколько форм неконвекционных инфекций (неклассифицированных или вызываемых дефектными частицами). К ним относят куру, болезнь Кройтцфельдта-Якоба, синдром Герстмана-Страусслера-Шайнкера, амиотрофический лейкоспонгиоз и др. болезни людей и животных. Они имеют определенные особенности, но их объединяет нечеткость иммунных реакций и, самое главное - необычный возбудитель, названный прионом.

Куру, медленная инфекция, возникшая в восточных регионах Новой Гвинеи, среди тех племен, которые употребляли в пищу мозг, но не мясо людей. Болезнь характеризуется расстройством координации движений, дрожанием, психоэмоциональными расстройствами, эйфорией и пр. Смерть наступает через год или полтора. Лабораторная диагностика куру основана на биологической пробе (заражение мышей-сосунков). При заражении таких мышей в мозг получают симптомы куру.

Болезнь Кройтцфельдта-Якоба. В 1920 г была впервые описана прогрессирующая деменция у женщины. Заражение этой болезнью возможно при употреблении мозга или мяса животных плохо термически обработанного. Инкубационный период может быть до 20 лет. Болезнь проявляется нарушением зрения, болями в конечностях, затем слабоумием с миопией, паркинсонизмом и смертью. Болезнь распространена в странах США, Англии и др. европейских странах.

Синдром Герстмана-Страусслера-Шайнкера, медленная инфекция, наследственная, характеризуется дегенеративными поражениями ЦНС. Заболевают лица молодого возраста. Утрачиваются рефлексы ног, нарушается глотание, гипотония и слабоумие. Смерть через 4- 5 лет. Диагностика аналогична.

Амиотрофический лейкоспонгиоз, медленная инфекция. Первые случаи отмечены в Белоруссии (1957). Болезнь характеризуется атрофическими парезами скелетных мышц с расстройствами дыхания и смертельным исходом. Инкубационный период 3-14 лет. Болезнь диагностируется аналогично с другими медленными инфекциями.

Спонгиоформная энцефалопатия, медленная инфекция, зооноз, заражается скот при скармливании ему мясной муки из туш павших овец. Человек заражается при употреблении мяса плохо термически обработанного или через микротравмы. Опасность представляют биопрепараты, приготовленные из больных животных. Инкубационный период до 35 лет. Доминирует губчатое перерождение мозга человека, прогрессирует слабость. В клинике этой болезни отмечают нарушение двигательной активности, смерть наступает через полгода или год. Диагностика аналогична остальным медленным инфекциям.

В настоящее время известны противовирусные препараты, избирательно действующие на вирусспецифические ферменты или вирусспецифические функции. Противовирусная активность может быть направлена на любую последовательность при репликации вируса: адсорбцию, проникновение, раздевание, транскрипцию, трансляцию, репликацию генома, сборку вириона и созревание.

Совершенно очевидно, что необходимость терапии существенно зависит от характера протекания нелеченной болезни. Вследствие особенностей строения и механизмов такой репликации вирусы нечувствительны к общеупотребительным антибактериальным агентам. В практике лечения вирусных инфекций применяют противовирусные препараты:

Амантадин гидрохлорит и ремантадин. Амантадин лицензирован в США в 1966 г для профилактики азиатского гриппа (H2N2), впоследствии показания расширились и включили раннее лечение всех инфекций, вызываемых вирусом гриппа А (но не В). Если мышам перед заражением вирусом гриппа А вводить амантадин, то процент пневмоний и смертность значительно снижаются. Ремантадин эффективнее амантадина.

Амантадин слабо токсичен и хорошо усваивается при пероральном приеме. Для профилактики его используют в дозе 100 мг два раза в день. Контрольные клинические испытания показали, что применение амантадина уменьшает заражаемость вирусом гриппа А на 50 %. При его применении в период от 24 ч до 48 ч после появления признаков болезни, продолжительность и уровень температуры снижается, снимаются тяжелые симптомы заболевания. На гриппозную пневмонию амантадин не действует. Его следует применять для персонала и больных в окружении больного гриппом А, в домах престарелых и пр.

Йодоксуридин. Это галогенизированный пиримидин может ингибировать репликацию ДНК-содержащих вирусов, встраиваясь вместо тимидина. Это первый противовирусный препарат для местного лечения эпителиального герпетического кератита. Лекарство должно локализоваться в бессосудистой роговой оболочке и ингибировать репликацию вируса.

Постепенно стали выявляться штаммы вирусов, устойчивые к йодоксуридину, которые оставались чувствительными к трифлюридину, бромвинил дезоксиуридину. Трифлюридин является одним из лучших препаратов для местного лечения герпетических кератитов, но он еще мало охарактеризован.

Бромвинилдезоксиуридин высокоактивный препарат против вирусов опоясывающего лишая и простого герпеса. Препарат хорошо усваивается при пероральном введении. Есть предварительные обнадеживающие результаты при лечении лиц с угнетением иммунной системы.

Видарабин (адениларабинозид). Первоначально препарат был синтезирован в поисках противораковых веществ. Местное применение при герпетических кератитах дает лучшие результаты, чем при использовании йодоксуридина. Видарабин доступен в виде 3 %-ного препарата для местного применения. Он плохо растворим в воде. Продукты его распада выводятся через почки. Видарабин в организме человека вызывает снижение лейкоцитов, тромбоцитов и др. элементов крови. При помощи видарабина лечат: герпетические кератиты, герпетические энцефалиты, поражения ЦНС у новорожденных, ветрянка у иммунодефицитных, герпес половых органов.

Метисасон. Один из представителей препаратов с противовирусной активностью, направленной на поксвирусы, но он имеет историческое значение.

Ацикловир. Это ациклический аналог нуклеозида и прототип нуклеозидов, с хорошим избирательным противовирусным действием, основанным на фосфорилировании вируса герпеса. Вирусная ДНК- полимераза угнетается больше, чем клеточная. Ацикловир угнетает вирус простого герпеса и вирус опоясывающего герпеса. Местное применение ацикловира эффективно при герпетическом кератите.

В настоящее время разработано значительное число препаратов, с противовирусной активность, но большая часть из них находится в испытаниях и мало охарактеризованы. В принципе, спектр известных противовирусных препаратов можно собрать в небольшую таблицу, кроме описанных выше.

Препараты: Объект воздействия

Адапромин - Вирусы гриппа А и В

Азидотимидин - ВИЧ

Аминокапроновая к-та - Вирусы гриппа А и В, ОРВИ

Ганцикловир - Вирус герпеса 1

Дейтифорин - Вирусы гриппа А, РС

Марборан - Вирус оспы

Оксолин - Вирусы гриппа А и В, герпес

Пандовир - Вирусы герпеса

Рибавирин - Вирусы гепатита С

Фоскарнет - Вирусы герпеса 1 и 6, ВИЧ

Цитарабин - Цитомегалия.

Дата добавления: 2014-01-20