Клеточный тип иммунного ответа

В этом типе ответа участвуют Т-хелперы, Т-киллеры, Т-и В-супрессоры, медиаторы, ИЛ и пр. Т-клеточный тип иммунного ответа наблюдается в определенных случаях, когда распознование и взаимодействие иммунокомпетентных клеток идет с помощью рецепторов МНС класса 1 (локусов А, В и С). Это происходит при внедрении в клетку организма вирусов, хламидий и пр., появлении опухолевых клеток, аллогенных трансплантатов, патологически измененных аутоклеток и пр. Все это происходит при различных механизмах кооперации иммунокомпетентных клеток.

Первый механизм. В случае незавершенного фагоцитоза, может включаться процесс уничтожения бактериальных клеток с помощью Т-хелперов (клетки воспаления, рецептор CD4+). Клон активированных Т-хелперов распознает на поверхности макрофага комплекс полипептида с молекулами белка МНС класса II и прикрепляется к нему. Это активирует макрофаги, зараженные бактериями, к процессу внутриклеточного киллинга возбудителя.

При инфицировании организма человека, например, вирусами, иммунный ответ может реализоваться через участие Т-хелперов и Т-киллеров.

Второй механизм. Клетки тканей, в цитоплазме которых локализуются вирусы, имеют на своей поверхности полипептиды вирусных частицы в комплексе с белками МНС класса 1. С этим комплексом может взаимодействовать один из клонов цитотоксических клеток – ЦТК с рецептором CD8+, которые были активированы ИЛ-2, секретируемом Т-хелперами. ЦТК распознает комплекс и плотно прикрепляется к нему. Это активирует ЦТК, в результате чего они перестраивают свой аппарат Гольджи, где формируют гранулы, содержащие цитотоксины, среди которых выделяют перфорин. ЦТК – это не что иное как Т-киллеры, которые вводят в зараженную клетку перфорин. Он проделывает в клетке отверстие, через которое вытекают соли и вода и уравновешивается давление –клетка-мишень погибает.

Третий механизм: При этом участвуют дендритные клетки, Т-хелперы, Т-киллеры и интерлейкины. Дендритные клетки поглощают вирусы, первым этапом при этом является разрушение белковой молекулы вируса на отдельные пептиды с помощью большого каталитического протеазного комплекса, именуемого протеасомами. Образовавшиеся в цитозоле клетки пептидные фрагменты должны проникнуть внутрь эндоплазматического ретикулума для встречи с молекулами МНС класса 1. Проникновение пептида должно осуществляться с помощью специальных белков ТАР1 и ТАР2 (transportees associated with antigen processing 1 и 2). Эти гетеродимеры являются “воротами” для прохождения пептидов.

Специальный белок калнексин обеспечивает стабильность a-цепи белка МНС класса 1 и ее соединение с b₂-микроглобулином до встречи рецепторов МНС класса 1 с полипептидом. Полипептид расщепленного вируса, который образует связь с иммуноглбулиноподобными рецепторами МНС класса 1, обычно включают до 10 аминокислот. Пептид бывшего вируса N- и C-концевыми аминокислотными остатками взаимодействуют с инвариантными остатками, входящими в состав антигенсвязующего желобка молекулы МНС класса 1. В зависимости от длины полипептида возможен их изгиб в той или иной степени. Щель, которая образуется a1 и a2-спиралями молекул МНС класса 1 плотно упакована пептидом, составляя 600 А^о (ангстрем). На заключительном этапе комплекс пептида и молекул МНС класса 1 попадает в аппарат Гольджи. Это совокупность цистерн, пузырьков, пластинок, трубочек, мешочков и пр., ограниченных мембраной, в которых накапливаются, сортируются и упаковываются синтезированные клеткой продукты. Через аппарат Гольджи комплекс трансформируется на поверхность клетки (презентация).

Комплекс привлекает многие клоны Т₁ и Т₂-клеток, но только один из клонов Т₁ клеток может провзаимодействовать с комплексом пептида и рецепторами белка МНС класса 1, ввиду рецепторной гомологии. Взаимодействие проходит за счет низкоаффинных LFA-1. Низкая аффинность позволяет Т-клетке входить в контакт со многими АПК, пока не произойдет специфическое связывание с полипептидом. После связывания от Т-клеточного рецептора идет сигнал на LFA-1, что меняет конформацию адгезина и усиливает аффинность рецепторов ICAM на АПК. Это стабилизирует контакт между АПК и Т-клетками. В результате такая Т-клетка становится подготовленной к пролиферации и дифференцировке в зрелые антигенспецифические Т-клетки. Они начинают выделять медиаторы, в том числе - g-интерферон, препятствующий связыванию Т₂ клеток. Секреция медиаторов способствует активации рецепторов дендритных клеток и выработки им ИЛ-1, активирующего Т-хелперы и другие макрофаги. Активация наивных Т-лимфоцитов при первичной встрече с полипептидом чужеродного агента, называют примированием.

Для дальнейшей пролиферации необходим второй сигнал. На АПК формируется костимулятор В7, а на Т-клетке формируется рецептор к В7 - белок CD28+. Взаимодействие их обеспечивает развитие второго сигнала. Активированные наивные Т-клетки формируют к В7 еще один корецептор CTLA-4. Совместное костимулирование оказывает влияние на дифференцировку наивных Т-лимфоцитов в активные эффекторы (Т-хелперы). Такой вид взаимодействия стимулирует полноценный синтез Т-хелперами ИЛ-2. Это активирует другие Т-хелперы (для увеличения их числа), цитотоксические клетки (рецептор СД122) и В-лимфоциты. Затем Т-хелпер синтезирует ИЛ-3, активирующий стволовые клетки, для усиления Т-клеток. Активированные Т-киллеры (CD8+) продвигаются к дендритной клетке, распознают комплекс белков МНС класса 1 и полипептида на его поверхности и белки МНС класса 1 на Т-хелпере. Т-киллер взаимодействуют с ними иммуноглобулиноподобными рецепторами (СД8+) МНС класса 1. Активированный Т-киллер переформирует свой аппарат Гольджи с гранулами органелл в место прикрепления его с дендритными клетками. В его гранулах содержится белок - перфорин, которым он проделывает отверстие в дендритной клетке. Через проделанное отверстие вытекает содержимое клетки, особенно соли и вода.

Существуют иные пути клеточного ответа, когда клетки, именуемые NK (естественные киллеры), после активации их ИЛ-2 могут самостоятельно распознавать через рецепторы МНС класса 1 опухолевые клетки, измененные аутоклетки и через систему своих белков-перфоринов уничтожать их.

Известен смешанный тип кооперации иммунокомпетентных клеток и молекул антител для распознования и уничтожения чужеродных клеток. Если бактериальные клетки покрываются антителами, то возможно несколько путей дальнейшего развития кооперации. Известно, что антитела взаимодействуют с антигенными детерминантами микробных клеток активными участками Fab-фрагментов, а Fc-фрагменты антител остаются в этом случае невостребованными. Но у фагоцитов есть рецептор СД64, который взаимодействует с Fc-фрагментами антител класса IgG. Далее запускается механизм фагоцитоза и этот путь кооперации называют опсонизация. Возможно присоединение к такому Fc-фрагменту С1g компонента комплемента. В этом случае открывается несколько возможностей: лизис клеток-мишеней за счет активации компонентов комплемента или присоединение к С3b компоненту комплемента макрофагов с последующей опсонизацией клеток-мишеней.

Известны К-клетки, которые могут присоединяться к Fc-фрагменту антител, если они "облепили" микробную клетку. В этом случае К-клетки действуют как киллеры, запуская механизм перфоринового лизиса.

Как видно существует несколько механизмов уничтожения чужеродных агентов, что взаимозаменяет или усиливает защиту. Тем не менее, особенностью Т-киллеров (CD4+) заключается в том, что они распознают чужеродные клетки, полипептидные фрагменты которых подаются макрофагами и дендритными клетками (есть факты, что и В-лимфоцитами), посредством рецепторов МНС класса 1. Антитела распознают бактерии и токсины самостоятельно, взаимодействуя с ними, но уничтожать клетки не могут. Им помогают в этом К-клетки, NK-клетки, система комплемента и макрофаги.

В процессе распознования антигенов в организме формируются разные пути включения конкретных звеньев иммунной системы. Если ответ идет без включения Т-лимфоцитов, то антиген называют тимуснезависимым. В случае зависимости антителообразования от Т- лимфоцитов - антиген называют тимусзависимым. Тимусзависимые антигены - белки, токсины, вирусы и пр.

К тимуснезависимым агентам относят крупномолекулярные вещества полисахаридной природы с жесткой структурой и множеством антигенных детерминант. Это могут быть липополисахариды и полисахариды микробного происхождения, полиэлектролиты и даже гаптены с высокомолекулярным носителем.

Согласованность действия различных факторов иммунного ответа обеспечивается за счет разнообразных синтезируемых и секретируемых медиаторов. Благодаря прямой и обратной связи между различными субпопуляциями, осуществляемой через факторы активации, пролиферации, дифференциации и презентации, обеспечивается устойчивый механизм саморегуляции функции иммунной системы. Медиаторы подразделяются на монокины, продуцируемые моноцитами и макрофагами, и лимфокины, которые секретируются активированными лимфоцитами. Лимфокины, которые были получены в чистом виде, были названы – интерлейкинами, с обозначением арабскими цифрами: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и т.д.

ИЛ-1 - (м.м. 17500), эндогенный пироген, активирует Т-клетки, имея a- или b-цепи.

ИЛ-2 - (м.м. 15500), стимулирует Т-киллеры, их называли фактором роста Т-клеток.

ИЛ-3 - (м.м. 15000), стимулирует рост цитотоксических клеток.

ИЛ-4 - (м.м. 20000), секретирует Т-индуктор для антительного ответа.

ИЛ-5 - (м.м. 45000), секретирует Т-индуктор для созревания и роста В-лимфоцитов.

ИЛ-6 - (м.м. 26000), фактор дифференцировки В-клеток, требуется для процесса антителообразования.

ИЛ-7 - (м.м. 25000), продуцируется стромальными клетками костного мозга и тимуса, стимулирует рост ранних Т- и В-лимфоцитов.

ИЛ-8 - (м.м. 8500), фактор хемотаксиса нейтрофилов, выделяется макрофагами, включен в семейство микрохинов.

ИЛ-9 - (м.м. 40000), ростовой фактор для Т-лимфоцитов.

ИЛ-10 - (м.м. 40000), продукт Т-индукторов, ингибирует клеточный ответ.

ИЛ-11 - (м.м. 28000), продуцируется в костном мозге, влияет на стволовые клетки, на выработку тромбоцитов, участвует в воспалении.

ИЛ-12 - (м.м. 70000), продуцируют макрофаги и В-клетки.

ИЛ-13 - (м.м. 1200), подобный ИЛ4, продукт Т-индукторов, ингибирует макрофагальный ответ.

ИЛ-14 - стимулирует продукцию активированных В-лимфоцитов.

ИЛ-15 - сходен с ИЛ-2 по действию на Т-клетки, активирует их.

ИЛ-16 - секретируют СД8+ лимфоциты. Подавляет репликацию вирусов, в частности, вируса иммунодефицита человека.

ИЛ-17 - способствует продукции ИЛ-6, ИЛ-8 и адгезинов к ICAM.

ИЛ-18 - образуют активированные макрофаги, стимулируют синтез Т-клетками ИФН, а макрофагами ИЛ-1.

Глава 20. Другие виды иммунологического

Дата добавления: 2014-01-20