Студопедия

КАТЕГОРИИ:


Архитектура-(3434)Астрономия-(809)Биология-(7483)Биотехнологии-(1457)Военное дело-(14632)Высокие технологии-(1363)География-(913)Геология-(1438)Государство-(451)Демография-(1065)Дом-(47672)Журналистика и СМИ-(912)Изобретательство-(14524)Иностранные языки-(4268)Информатика-(17799)Искусство-(1338)История-(13644)Компьютеры-(11121)Косметика-(55)Кулинария-(373)Культура-(8427)Лингвистика-(374)Литература-(1642)Маркетинг-(23702)Математика-(16968)Машиностроение-(1700)Медицина-(12668)Менеджмент-(24684)Механика-(15423)Науковедение-(506)Образование-(11852)Охрана труда-(3308)Педагогика-(5571)Полиграфия-(1312)Политика-(7869)Право-(5454)Приборостроение-(1369)Программирование-(2801)Производство-(97182)Промышленность-(8706)Психология-(18388)Религия-(3217)Связь-(10668)Сельское хозяйство-(299)Социология-(6455)Спорт-(42831)Строительство-(4793)Торговля-(5050)Транспорт-(2929)Туризм-(1568)Физика-(3942)Философия-(17015)Финансы-(26596)Химия-(22929)Экология-(12095)Экономика-(9961)Электроника-(8441)Электротехника-(4623)Энергетика-(12629)Юриспруденция-(1492)Ядерная техника-(1748)

Лекарственная устойчивость микроорганизмов

Давность и широкое применение антибиотиков, нарушения в правильности применения, без учета чувствительности, показаний, повсеместное применение в народном хозяйстве – животноводстве, растениеводстве, пищевой промышленности - породило новую сложную проблему – лекарственная устойчивость микроорганизмов. Резистентность микроорганизмов может быть как природной или врожденной, так и приобретенной.

Истинная (природная врожденная первичная) устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступности мишени вследствии первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации. Природная резистентность является постоянным видовым признаком микроорганизмов и легко прогнозируется. Примером является отсутствие у микоплазм клеточной стенки.

Приобретенная устойчивость – свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции, приобретаемое в результате мутации генов, рекомбинаций и т.д.

Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически – приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов.

 

Основным механизмом вторичной резистентности является приобретение генов резистентности (r-генов), переносимых транспозонами и плазмидами.

Важно помнить, что АБ не способствуют образования этих плазмид, а лишь помогают эволюции (селекционирующий фактор)

Известны следующие биохимические механизмы антибиотикоустойчивости бактерий:

1.Модификация мишени действия (изменение структуры)

2.Инактивация антибиотика

3.Активное выведение антибиотика из микробной клетки

4.Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки

5.Формирование метаболического «шунта»

 

Модификация (изменение структуры) мишени действия – мишенями действия b-лактамных антибиотиков являются ферменты, участвующие в синтезе пептидогликана. Изменение структуры этих ферментов в результате мутаций в соответствующих генах приводит к тому, что антибиотики не узнают и не воздействуют непосредственно на ферменты, являющиеся мишенями.

Инактивация антибиотика – ферментативная. b-лактамазы встречаются у подавляющего большинства клинически значимых микроорганизмов. В результате гидролиза одной из связи b-лактамного кольца происходит инактивация антибиотика. Основным механизмом устойчивости к аминогликозидам является их ферментативная инактивация путем модификации. R-плазмиды микроорганизмов содержат гены, которые способны вызывать, например, фосфорилирование, ацетилирование антибиотика, в результате чего изменяется его структура и, как правило, происходит инактивация. Измененные молекулы аминогликозидов теряют способность связываться с рибосомами и подавлять биосинтез белка.



Еще раз повторим, что вторичная устойчи­вость бактерий против пенициллинов и цефалоспоринов связана с плазмидозависимой (гораз­до реже с хромосомной) продукцией бета-лактамаз — ферментов, которые разрушают активный центр бета-лактамных антибиотиков. Известно более 100 бета-лактамаз, но далеко не все из них причастны к клинически значимой резистентности бактерий.

Различают два вида бета-лактамазпенициллиназы и цефалоспориназы, что довольно условно, так как и те и другие атакуют обе группы антибиотиков, хотя и с разной эффективностью. Грамположительные бактерии (например, стафилококк)обычно про­дуцируют внеклеточные бета-лактамазы, кото­рые разрушают препараты до контакта с бакте­риями. Они относятся к категории индуцибильных ферментов, причем в качестве индуктора нередко выступают сами антибиотики. В таких случаях повышение дозировки не усиливает ан­тибактериального эффекта, так как ведет к ги­перпродукции инактивирующего фермента.

У грамотрицательных бактерийбета-лактамазы концентрируются в периплазме или связаны с внутренней мембраной. Они часто конститутив­ны, т.е. продуцируются на постоянном уровне, который не меняется под влиянием антибиоти­ка. Поэтому повышение дозировки иногда по­могает преодолеть резистентность. Можно, например, вспомнить о лечении гонореи: пона­чалу гонококк демонстрировал поразительную чувствительность к бензилпенициллину, но на протяжении последних 30 лет его дозировку приходилось постоянно увеличивать.

Печально известным примером быстрой эволюции резистентности к природным пенициллинам является стафилококк. Без проверки на чувствительность любой свежеизолирован­ный штамм золотистого стафилококка сегодня рекомендуется считать пенициллиноустойчи-вым, чем фактически признается видовой ранг этого признака. Но и для других бактерий, кото­рые недавно считались абсолютно чувствитель­ными к бета-лактамам, появилось немало исклю­чений. Штаммы, резистентные к пенициллинам, встречаются среди всех грамположительных и грамотрицательных бактерий, хотя пример ката­строфически быстрого развития бета-лактамазной устойчивости уникален для стафилококка. Возможно, это связано с тем, что у многих бак­терий резистентность возникла на хромосомной («неподвижной») основе, и лишь позднее ста­ли доминировать штаммы с мобильными г-ге­нами. Кроме того, бета-лактамные антибиотики различаются по аффинности к бета-лактамазам. Некоторые из них (пенициллиназоустойчивые пенициллины, цефалоспорины 3-го поколения, имипенем) гидролизуются немногими бета-лак­тамазам и (их называют бета-лактамазоустойчивыми), тогда как другие (например, ампицил­лин) гораздо чувствительнее. Есть антибиоти­ки, которые устойчивы против грамотрицатель­ных бета-лактамаз, но разрушаются грам поло­жительными бактериями (например, темоциллин).

Для подавления активности бета-лактамаз в состав препаратов предложено включать их ин­гибиторы — клавулановую кислоту и сульфоны пенициллановой кислоты (сульбактам, YTR-830 и др.). Они относятся к семейству бета-лактамов, но обладают слабой антибиотичес­кой активностью. Вместе с тем, располагая бета-лактамным кольцом, они великолепно реа­гируют с бета-лактамазами и, перехватывая их, предотвращают разрушение «настоящих» анти­биотиков. Фермент и ингибитор могут вступать во временную связь с образованием непрочного комплекса, но чаще происходит необратимая инактивация фермента. Спектр ингибируемых бета-лактамаз весьма широк, включая наиболее распространенные грамположительные и грамотрицательные бета-лактамазы. Может пока­заться странным, что, располагая возможностью получения устойчивых мономолекулярных анти­биотиков (см. выше), идут по пути создания сложных смесей. Но дело в том, что структур­ные изменения, благодаря которым достигает­ся бета-лактамазная резистентность, иногда не­гативно влияют на антибактериальные и фарма­кологические свойства препарата (например, активность пенициллиназоустойчивых пеницил-линов в 10—30 ниже природного пенициллина). Сочетание с ингибиторами позволяет избежать этого, используя достоинства «классических» бета-лактамов.

Часто источниками r-плазмид является нормальная микрофлора макроорганизма.

Активное выведение антибиотика из клетки – у микроорганизмов существуют транспортные системы в ЦПМ, кодируемые различными генами, осуществляющие активное избирательное выведение антибактериальных препаратов, антибиотики не успевают достичь своей мишени.

Нарушение проницаемости внешних структур – в результате мутаций возможна полная или частичная утрата структур осуществляющих транспорт через внешнюю мембрану. Например, полная или частичная утрата пориновых белков, которые осуществляют транспорт веществ через цитоплазматическую мембрану.

Формирование метаболического «шунта» - может являться результатом приобретения новых генов, в результате бактерии образуют «обходные» пути метаболизма для биосинтеза ферментов-мишеней нечувствительных к антибиотикам.

 

<== предыдущая лекция | следующая лекция ==>
| Лекарственная устойчивость микроорганизмов

Дата добавления: 2014-01-11; Просмотров: 515; Нарушение авторских прав?;


Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет



ПОИСК ПО САЙТУ:


Читайте также:



studopedia.su - Студопедия (2013 - 2017) год. Не является автором материалов, а предоставляет студентам возможность бесплатного обучения и использования! Последнее добавление ‚аш ip: 54.198.118.102
Генерация страницы за: 0.109 сек.