Иногда от обезвреживания становится хуже

Строение глутатиона

Строение основных кислот реакций конъюгации

Конъюгирование резко повышает водорастворимость

Оценка реакций 1-й фазы

Реакции микросомального окисления

Существенной особенностью микросомального окисления является способность к индукции, т.е. увеличению мощности процесса. Индукторами являются вещества, активирующие синтез цитохрома Р₄₅₀ и транскрипцию соответствующих мРНК. Классическим индуктором считаются производные барбитуровой кислоты – барбитураты. Поскольку существует много изоформ цитохрома, то имеется избирательность среди индукторов.

Ингибиторы микросомального окисления связываются с белковой частью цитохрома или с железом гема – например, спиронолактон, эритромицин.

Оценку микросомального окисления можно проводить следующими способами:

· определение активности микросомальных ферментов после биопсии,

· по фармакокинетике препаратов,

· с помощью метаболических маркеров (антипирин).

Продукты метаболизма чужеродных веществ, образовавшихся в первой фазе биотрансформации, подвергаются дальнейшей детоксикации с помощью ряда реакций второй фазы. Конечная цель этих реакций – маскировка токсичных групп в составе молекулы и придание ей большей гидрофильности.

Соединения, обладающие активными группами, в гепатоцитах связываются с глутатионом, глюкуроновой, серной и уксусной кислотами, с глицином, глутамином, также они могут метилироваться. Последние в клетках часто находятся в связанном состоянии, например:

· серная кислота связана с 3'-фосфоаденозин-5'-фосфатом и образует фосфоаденозинфосфосульфат (ФАФС),

· глюкуроновая кислота связана с уридилдифосфорной кислотой и образует уридилдифосфоглюкуроновую кислоту (УДФГК),

· уксусная кислота находится в виде ацетил-S-KoA.

Наиболее активны в печени реакции конъюгации, катализируемые глутатион-S-трансферазой, сульфотрансферазой и УДФ-глюкуронилтрансферазой. Конъюгаты веществ с глутатионом, серной и глюкуроновой кислотами выводятся из организма преимущественно с мочой.

Конъюгацию с глутатионом, приводящую к образованию меркаптуровых кислот, принято рассматривать в качестве основного механизма детоксикации.

Реакции биотрансформации обеспечивают превращение молекул в полярные, гидрофильные вещества, которые лучше удаляются с мочой. Но иногда такие соединения не детоксицируются, а наоборот, становятся более реакционно способными и являются более токсичными, чем их предшественники. В обычных условиях подобные ситуации встречаются редко и не выражены, т.к. мощности систем конъюгации и окисления достаточно. Однако при субстратной перегрузке этих систем, их истощении или при заболеваниях печени доля подобных реакций возрастает и может иметь клиническое значение, что выражается в органотоксичности и химическом канцерогенезе.

Дата добавления: 2014-01-11