Противовоспалительное действие

НПВС подавляют альтеративную и экссудативную фазы воспаления, слабее глюкокортикоидов уменьшают пролиферацию соединительной ткани. Большинство НПВС как органические кислоты накапливаются в кислой среде очага воспаления, где оказывают прямое влияние на биохимические процессы. Проникновению препаратов в воспаленную ткань способствует повышенная проницаемость капилляров.

В 1971 г. Джон Роберт Вейн с сотрудниками открыли, что НПВС обратимо или необратимо ингибируют циклоксигеназу (ЦОГ) различных тканей и таким образом уменьшают продукцию простагландинов (ПГ).

Фосфолипиды клеточных мембран под влиянием фосфолипазы А₂ освобождают арахидоновую кислоту, которая затем подвергается окислению и циклизации в эндопероксиды (ПГ G ₂, ПГН₂) ферментом ЦОГ. Дальнейшее превращение нестабильных эндопероксидов в стабильные ПГ катализирует изомераза (см. рис. 6).

Известно несколько изоферментов ЦОГ. ЦОГ-1 как структурный (конституциональный) фермент постоянно присутствует в эндоплазматическом ретикулуме клеток (за исключением эритроцитов). Она участвует в продукции ПГ, регулирующих физиологические процессы в организме, например, катализирует образование простациклина (вазодилататор и антиагрегант), гастропротективных простагландинов, а также простагландинов, повышающих почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, выведение ионов и воды (табл. 43).

Фермент эндоплазматического ретикулума и ядерной мембраны — ЦОГ-2, является структурным только в головном мозге, почках, костях, репродуктивной системе у женщин (регулирует овуляцию). Активность ЦОГ-2 в 10 — 80 раз возрастает при воспалении, что втрое повышает уровень ПГ в воспаленной ткани. Индукторами ЦОГ-2 являются цитокины — интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-a, а также бактериальные липополисахариды, ингибиторами — глюкокортикоиды и интерлейкин-4.

Таблица 42. Ненаркотические анальгетики — нестероидные противовоспалительные средства

Препарат	Коммерческие названия	Связь с белками, %	Период полуэлиминации, ч	Активные метаболиты	Пути введения	Побочные эффекты
ульцерогенное действие	гепатотоксичность	нефротоксичность	влияние на кровь
Производные салициловой кислоты (салицилаты)
КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ	АНОПИРИН АСПИЛАЙТ АСПИРИН	40 — 70	0,25	Кислота салициловая	Внутрь	+++	+++	+	+
АЦЕТИЛСАЛИЦИЛАТ ЛИЗИНА	АСПИЗОЛ	80 — 90	0,25	Кислота салициловая	Внутрь, в вену	++	++	+	+
Производные пиразолидиндиона
БУТАДИОН (ФЕНИЛБУТАЗОН)		98 — 99	50 — 100	Оксифенилбутазон	Внутрь	++	+++	+++	+++
Производные индолуксусной кислоты
ИНДОМЕТАЦИН	МЕТИНДОЛ				Внутрь, в мышцы, ректально	++	+++	+++	+++
СУЛИНДАК	КЛИНОРИЛ			Сульфид	Внутрь	+	+	—	—
Производные фенилалкановых кислот
АЦЕКЛОФЕНАК	АЭРТАЛ			—	Внутрь	+	+	—	—
ДИКЛОФЕНАК	ВОЛЬТАРЕН ДИКЛОВИТ НЕОДОЛ ОРТОФЕН		2 — 3	—	Внутрь, в мышцы, в вену, ректально	+	+	+	+
ИБУПРОФЕН	БРУФЕН ИБУФЕН НУРОФЕН СОЛПАФЛЕКС		2 — 3	—	Внутрь	+		++	+
КЕТОПРОФЕН	КЕТОНАЛ ОРУВЕЛЬ ПРОФЕНИД ФЛЕКСЕН		1,5	—	Внутрь, в мышцы, в вену ректально	+	+	+	+
НАПРОКСЕН	АПРАНАКС НАПРОСИН		12 — 15	—	Внутрь, ректально	+	+	++	+
ФЛУРБИПРОФЕН	СТРЕПФЕН ФЛУГАЛИН		3 — 4	—	Внутрь	+	+	+	+
Оксикамы
ЛОРНОКСИКАМ	КСЕФОКАМ			—	Внутрь, в мышцы	+++	+	+	+
МЕЛОКСИКАМ	МОВАЛИС			—	Внутрь, в мышцы, ректально	+		+
ПИРОКСИКАМ	РОКСИКАМ ФЕЛДОРАЛ			—	Внутрь, в мышцы, ректально	+++	+	+	+
Производные п-аиинофенола
ПАРАЦЕТАМОЛ (АЦЕТАМИНОФЕН)	КАЛПОЛ ПАНАДОЛ ТАЙЛЕНОЛ ЭФФЕРАЛГАН	20 — 50		N-ацетил-n-бензосемихинонимин	Внутрь, ректально		+++	+	+
Средства, содержащие сульфонамидную группу
НИМЕСУЛИД	АУЛИН НАЙЗ НИМЕСИЛ ФЛОЛИД		2 — 3	Гидроксинимесулид	Внутрь
ЦЕЛОКОКСИБ	КОКСИБ ЦЕЛЕБРЕКС		8 — 12	—	Внутрь	—	—	++	—
Препараты различного химического строения
КЕТОРОЛАК	ДОЛАК КЕТАНОВ КЕТОРОЛ		4 — 6	_	Внутрь, в мышцы, в вену	+++	++	++	+
КИСЛОТА ТИАПРОФЕНОВАЯ	СУРГАМ		1 — 1,25	—	Внутрь, ректально	++	+	++	+
НАБУМЕТОН				6-Метокси-2-нафтил-уксусная кислота	Внутрь			++	+

В последнее время стало известно, что ЦОГ-2 образует ПГ, действующие на рецепторы в ядре клеток. Это позволяет регулировать функции генов. Гиперэкспрессия ЦОГ-2 стимулирует апоптоз нейронов при эпилепсии, повышает фагоцитарную активность микроглии с последующей гибелью нейронов при болезни Альцгеймера; увеличивает секрецию ренина, вызывает протеинурию; является фактором риска рака молочных желез, аденокарциномы желудка и прямой кишки. По данным эпидемиологических исследований у больных, регулярно принимающих НПВС, рак толстого кишечника встречается на 40 — 50% реже, чем в общей популяции.

Образуемые под влиянием ЦОГ-2 ПГ принимают участие в развитии и прогрессировании острого и хронического воспаления. ПГЕ₂, расширяя артериолы, увеличивает приток крови в зону воспаления. Напротив, ПГF₂_aсуживает вены и затрудняет отток крови. В итоге капилляры очага воспаления расширяются, возрастает их проницаемость, развивается экссудация. Кроме того, ПГ потенцируют действие других медиаторов воспаления — гистамина, серотонина, брадикинина, увеличивают выход ферментов лизосом, активируют ферменты резорбции костной ткани — коллагеназу и металлопротеиназы. В пораженных суставах больных ревматоидным артритом экспрессия ЦОГ-2 возрастает в капиллярах синовиальной оболочки, синовиоцитах, хондроцитах и инфильтрирующих лейкоцитах.

Таблица 43. Эффекты простагландинов и тромбоксана

Эйкозаноиды	Рецептор	Эффекты
ПГЕ₂	ЕР ₁	Сокращение мышц бронхов и желудочно-кишечного тракта
ЕР ₂	Расслабление мышц бронхов, сосудов и желудочно-кишечного тракта
ЕР₃	Сокращение мышц бронхов, матки, угнетение секреции желудочного сока, повышение секреции нейтральной слизи, торможение липолиза, снижение выделения медиаторов в ЦНС
ПГF₂	FP	Сокращение матки
ПГD₂	DP	Расширение сосудов, антиагрегантный эффект, расслабление матки и мышц желудочно-кишечного тракта
ПГI₂(простациклин)	IP	Расширение сосудов, антиагрегантный эффект
ТХА₂(тромбоксан А₂)	ТР	Сужение сосудов, стимуляция агрегации тромбоцитов

Активный центр ЦОГ локализован в узкой части гидрофобного канала, сформированного a-спиралью в пределах клеточной мембраны. Это облегчает взаимодействие арахидоновой кислоты с ферментом. Участок связывания арахидоновой кислоты содержит тирозин в положении 385, который окисляется в процессе образования эндопероксидов. Пространственная кристаллографическая структура изоферментов ЦОГ различается. В составе ЦОГ-1 находится заряженный остаток аргинина, обеспечивающий высокий аффинитет к большинству НПВС. ЦОГ-2 имеет более широкий и гибкий гидрофобный канал и дополнительную внутреннюю полость, созданную валином.

НПВС по конкурентному типу вытесняют арахидоновую кислоту из верхней части канала, при этом кислота ацетилсалициловая необратимо ацетилирует серии в положении 530 ЦОГ-1 и в положении 516 ЦОГ-2.

Противовоспалительный эффект НПВС обусловлен блокадой ЦОГ-2. Индекс ингибирования ЦОГ- 1/ЦОГ-2 составляет для индометацина — 30, диклофенака — 2,2, мелоксикама — 0,33, нимесулида — 0,2, целекоксиба — 0,001. Таким образом, большинство НПВС сильнее подавляют ЦОГ-1, что нарушает свертывание крови, функции почек и oказывает нежелательное влияние на пищеварительный тракт. Ацеклофенак в малых дозах, мелоксикам, нимесулид, набуметон более избирательно ингибируют ЦОГ-2, взаимодействуя ригидной боковой цепью с дополнительной полостью этого изофермента. Нимесулид образует с ЦОГ-1 быстро диссоциирующий комплекс, но стабильно блокирует ЦОГ-2. Максимально выраженным избирательным влиянием на ЦОГ-2 обладает целекоксиб. Его полярная сульфонамидная группа неконкурентно блокирует активный центр ЦОГ-2, находящийся в боковой полости фермента.

Корреляция между противовоспалительным влиянием НПВС и снижением активности ЦОГ прослеживается не во всех случаях. «Противовоспалительные» дозы кислоты ацетилсалициловой индометацина значительно выше доз, в которых препараты ингибируют синтез ПГ. В эксперименте кислота ацетилсалициловая и индометацин при введении в малых дозах в боковые желудочки головного мозга подавляют воспалительный отек конечностей. Это свидетельствует в пользу центральных нейрогенных механизмов противовоспалительного эффекта.

Парацетамол ингибирует ЦОГ в ЦНС, препятствуя активации фермента перекисными продуктами. Он обладает жаропонижающим и обезболивающим эффектами и лишен противовоспалительных свойств (в нейтрофилах и макрофагах очага воспаления образуется большое количество продуктов перекисного окисления).

Таким образом, можно предложить классификацию ненаркотических анальгетиков — НПВС по степени избирательного ингибирования изоферментов ЦОГ:

· избирательные ингибиторы ЦОГ-1 — ацетилсалициловая кислота в малых дозах;

· неизбирательные ингибиторы ЦОГ — большинство НПВС;

· преимущественно избирательные ингибиторы ЦОГ-2 — мелоксикам, набуметон, нимесулид, ацеклофенак в малых дозах;

· специфические ингибиторы ЦОГ-2 — целекоксиб;

НПВС подавляют синтез и экспрессию молекул адгезии в эндотелии сосудов и клетках крови (в эндотелии локализованы селектины и внутриклеточная молекула адгезии-1, на поверхности лейкоцитов и тромбоцитов находятся интегрины). Ингибирование молекул адгезии нарушает миграцию клеток в очаг воспаления.

Стабилизациялизосом и антиоксидантный эффект

НПBC стабилизируют лизосомы и препятствуют освобождению гидролитических ферментов — протеаз, липаз, фосфатаз, вызывающих тканевой некроз. Препараты, связываясь с сульфгидрильными группами цистеина мембранных белков, ограничивают вход в лизосомы ионов кальция и ингибируют в лизосомальной мембране перекисное окисление липидов.

Антиоксидантный эффект НПВС обусловлен уменьшением образования эндопероксидов в циклоксигеназной реакции, торможением фагоцитоза и освобождения перекисных продуктов из нейтрофилов и макрофагов. Салицилаты прямо нейтрализуют свободные радикалы, а также в комплексе с ионами меди катализируют реакцию дисмутации. Новый антифлогистик эбселен, содержащий атом селена, потенцирует антиперекисную защиту, осуществляемую селензависимой глутатионпероксидазой. Нимесулид тормозит продукцию супероксидных анионов и металлопротеиназ; снижает активность стромелизина, эластазы и коллагеназы, стабилизируя a₁-ингибитор протеолиза.

НПВС могут оказывать антиальтеративное действие, повышая стабильность коллагена.

НПBC уменьшают активность ферментов, участвующих в биосинтезе гистамина, серотонина, брадикинина, а также вызывают накопление цАМФ, ингибируя фосфодиэстеразу циклических нуклеотидов

Салицилаты, бутадион, производные фенилалкановых кислот и нимесулид уменьшают дегрануляцию тучных клеток и выброс их биологически активных веществ. Бутадион и индометацин вступают в конкурентные отношения с гистамином и серотонином за связь с рецепторами.

Энергетический метаболизм лимитирует все биохимические реакции, лежащие в основе воспаления, — синтез медиаторов воспаления, хемотаксис, фагоцитоз, пролиферацию соединительной ткани. НПВС нарушают продукцию АТФ (подавляют гликолиз и аэробное дыхание, снижают содержание коферментов дегидрогеназ, разобщают окисление и фосфорилирование).

НПВС тормозят формирование соединительной ткани, так как ограничивают в очаге воспаления активность стимуляторов деления фибробластов (серотонин, брадикинин) и нарушают энергообеспечение пролиферативных процессов. В итоге они уменьшают синтез коллагена и гликозаминогликанов. Наибольшим антипролиферативным эффектом обладают индометацин, диклофенак, ацеклофенак, пироксикам, лорноксикам, мелоксикам, нимесулид, набуметон, кислота тиапрофеновая, слабое влияние на фиброз оказывают кислота ацетилсалициловая, бутадион, ибупрофен.