Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) подавляют ключевой фермент РАС, связывая ионы цинка в его активном центре. ИАПФ блокируют прессорные механизмы и активируют депрессорые механизмы регуляции АД.

Как известно, первая реакция в каскаде образования ангиотензина II — превращение ангиотензиногена в ангиотензин I при участии протеолитического фермента ренина (рис. 11).

Ренин был открыт в 1898 г. шведскими учеными. Студент-медик П. Бергман по заданию профессора Р. Тигерштедта изучал эффекты экстракта почек кролика. При введении этого экстракта другому кролику через 15 мин значительно повысилось АД. Спустя 30 лет П. Голдблатт установил, что действующим веществом экстракта почек является ренин.

Ренин представляет собой одноцепочечную аспартиловую протеазу с молекулярной массой 40 кДа и высокой субстратной специфичностью для ангиотензиногена. Он синтезируется в юкстагломерулярном аппарате почек (ренинпродуцирующий сегмент приносящей артериолы и плотное пятно). Освобождение ренина из гранул происходит в ответ на снижение АД в приносящих артериолах, стимуляцию β-адренорецепторов и уменьшение содержания ионов натрия и хлора в клубочковом фильтрате. Секрецию ренина тормозят ангиотензин II и натрийуретические пептиды. Специфическими ингибиторами ренина являются новые лекарственные средства — занкирен, ремикирен, ципрокирен, эналкирен, обладающие высокой гипотензивной активностью. Колебания АД в течение суток (ночное снижение и повышение в утренние часы) совпадают с динамикой активности ренина в крови.

Ангиотензиноген — гликопротеин (a₂-глобулин) с молекулярной массой 60 кДа, состоящий из 14 аминокислотныхостатков.Образуетсяв печени.Под влиянием ренина от ангиотензиногена отщепляется декапептид ангиотензин I.

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, дипептидилкарбоксипептидаза; молекулярная масса 140 — 170 кДа) является трансмембранной эндопептидазой эндотелия сосудов и секретируется этими клетками в растворимой форме в кровь и ткани.

АПФ катализирует ряд биохимических реакций:

· образование октапептида ангаотензина II из ангиотензина I (отщепляет от последнего карбоксильный дипептид);

· инактивацию брадикинина (АПФ, участвующий в этой реакции, получил название кининаза II);

· инактивацию энкефалинов, β-эндорфина, субстанции Р, АКТГ, рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, β-цепи инсулина.

Ангиотензин II имеет период полуэлиминации 12мин. При участии аминопептидазон последовательно трансформируется в ангиотензин III и ангиотензин IV. Эти вещества подобно ангиотензину II вызывают спазм сосудов и стимулируют секрецию альдостерона. В головном мозге пролиловая и нейтральная эндопептидазы преобразуют ангиотензины I и II в ангиотензин- (1 — 7).

В регуляции функций участвуют плазменная (циркулирующая) и тканевая (локальная) РАС. Только 10% ангиотензина II образуется в плазме крови, 90% имеет тканевое происхождение или поступает в ткани в результате захвата из крови. Плазменная РАС способна к моментальной активации и оказывает кратковременное воздействие на организм. Она играет роль «скорой помощи» при кровотечении, падении АД, остром инфаркте миокарда. Тканевая РАС находится в легких, сердце, почках, головном мозге и надпочечниках (из этих органов выделены ангиотензиноген, ренин, АПФ, ангиотензины I и II). Активность тканевой РАС нарастает постепенно, что приводит к длительным и часто необратимым изменениям функции и структуры органов.

РАС головного мозга регулирует мозговое и периферическое кровообращение, психические функции, питьевой и пищевой инстинкты.

Ангиотензин II оказывает действие на специфические АТ -рецепторы. АТ₁ -рецепторы (АТ_1А, АТ_1В) локализованы в сердечно-сосудистой системе и органах, регулирующих ее деятельность, — сердце, артериях, почках, надпочечниках, гипофизе, нервной системе. АТ₁ -рецепторы, активируя посредством G -белков фосфолипазу С мембран, участвуют в образовании вторичных мессенджеров — диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол повышает активность протеинкиназы С, инозитолтрифосфат стимулирует освобождение ионов кальция из внутриклеточных депо. Кроме того АТ₁- рецепторы активируют фосфолипазу А₂, увеличивают проницаемость кальциевых каналов, ингибируют аденилатциклазу. Эффекты стимуляции АТ₁ -рецепторов представлены в табл. 70.

АТ ₂-рецепторы расширяют сосуды, улучшают почечный кровоток и фильтрацию, оказывают натрийуретическое действие, тормозят пролиферацию и миграцию эндотелия, гладких мышц и мезангиальных клеток, снижают гипертрофию кардиомиоцитов, образование межклеточного матрикса, ингибируют коллагеназу. У здоровых взрослых людей соотношение АТ₁/АТ ₂-рецепторов составляет 1:2. В клетках плода АТ ₂-рецепторов значительно больше, чем в клетках взрослых людей. Возможно, АТ ₂-рецепторы необходимы для роста и дифференцировки клеток в периоде эмбрионального развития. АТ ₂-рецепторы участвуют в апоптозе (запрограммированная гибель клеток). Их активность возрастает в поврежденных тканях, например, в зонах ишемии миокарда. При блокаде АТ₁ -рецепторов происходит активация АТ ₂-рецепторов, что может быть полезным при лечении артериальной гипертензии.

АТ ₃-рецепторы локализованы в нейронах головного мозга, функция их неизвестна. АТ ₄-рецепторы, избирательно взаимодействующие с ангиотензином IV, располагаются в сердце, почках и головном мозге. В почках они регулируют кровоток и функции канальцев, в головном мозге участвуют в познавательной деятельности.

Таблица 70. Эффекты антотензина II, возникающие при возбуждении АТ₁-pe- цепторов

Органы	Эффекты ангиотензина II
Сердце
Миокард	Повышение сократимости Гипертрофия, фиброз
Коронарные артерии	Сужение
Периферические сосуды	Сужение с ростом АД Повышение чувствительности барорецепторов Гиперплазия и гипертрофия гладких мышц
Надпочечники
Корковый слой	Секреция альдостерона с повышением реабсорбции Na⁺ и секреции К⁺ в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках почек Секреция гидрокортизона
Мозговой слой	Секреция катехоламинов
Почки
Почечная артерия	Сужение с ухудшением почечного кровотока и фильтрации
Клубочки	Сужение приносящей и в большей степени выносящей артериол, клубочковая гипертензия, повышение проницаемости базальной мембраны для белков, пролиферация мезангиальных клеток и образование в них свободных радикалов кислорода, цитокинов и факторов роста для компонентов мезангиального матрикса (фибронектин, коллаген IV типа)
Дистальные канальцы	Реабсорбция Na⁺
Юкстагломерулярный аппарат	Торможение секреции ренина
Гипофиз	Секреция вазопрессина (антидиуретический гормон) с повышением реабсорбции воды в собирательных трубочках и сужением сосудов
Гипоталамус	Возбуждение центра жажды с повышением потребления жидкости
Продолговатый мозг	Возбуждение сосудодвигательного центра
Периферические симпатические окончания	Секреция норадреналина

Нежелательные эффекты плазменной РАС следующие:

· сужение артерий и вен (повышение АД, преднагрузки и постнагрузки на сердце);

· задержка в организме ионов натрия и воды, гипокалиемия.

Гиперактивность тканевой РАС сопровождается расстройством функции и структуры сердечно-сосудистой системы и почек, возникают следующие нарушения:

· гипертрофия мышечных волокон сердца (в результате активации протоонкогенов, воздействия катехоламинов, ионов кальция и эндотелина-1);

· пролиферация фибробластов и синтез коллагена в миокарде (повышается синтез фактора роста фибробластов);

· иперплазия и гипертрофия гладких мышц сосудов (прекапиллярные сфинктеры);

· клубочковая гипертензия и гиперфильтрация с последующей гибелью клубочков, пролиферация мезангиальных клеток;

· прогрессирование атеросклероза (усиливаются окислительный стресс, местные воспалительные реакции, рост и миграция гладкомышечных клеток в интиму сосудов, происходят инфильтрация интимы моноцитами/макрофагами, аккумуляция в них модифицированных ангиотензином II липопротеинов низкой плотности, увеличивается нестабильность атеросклеротических бляшек).

Первым ИАПФ, использованным в клинике (с 1971 г.), был тепротид — полипептид, выделенный из яда бразильской змеи жарараки. Тепротид проявил высокую терапевтическую эффективность при артериальной гипертензии, но был пригоден только для введения в вену, действовал кратковременно и вызывал многочисленные побочные эффекты.

В 1975 г. М. Ondetti, В. Rubin и D.W. Cushman в лаборатории фирмы Squibb создали КАПТОПРИЛ — синтетический ИАПФ для приема внутрь. С 1991 г. каптоприл производится в России под названием капотен. Первое сообщение о препарате второй генерации, получившем название ЭНАЛАПРИЛ, было опубликовано в журнале «.Nature» в 1980 г. сотрудниками фирмы Merck Sharp & Dohme. Выпускают комбинированные препараты КАПОЗИД (каптоприл + гидрохлортиазид), КО-РЕНИТЕК (эналаприл + гидрохлортиазид), НОЛИПРЕЛ (периндоприл + индапамид) и др.

В настоящее время в медицинской практике используют около 20 ИАПФ(табл. 71).

ИАПФ, блокируя продукцию ангиотензина II, уменьшают секрецию норадреналина, адреналина, вазопрессина (антидиуретический гормон) и альдостерона; как ингибиторы кининазы II задерживают инактивацию брадикинина. Они также препятствуют протеолизу предсердного натрийуретического пептида, снижают образование фактора некроза опухоли-a.

Таким образом, сосудорасширяющее действие ИАПФ обусловлено снижением в организме количества ангиотензина II, норадреналина, адреналина, вазопрессина, альдостерона и накоплением брадикинина и натрийуретического пептида. Брадикинин, активируя В ₂-рецепторы эндотелия, повышает освобождение простагландина Е₂, простациклина, окиси азота (NО), эндотелиального гиперполяризующего фактора.

Фармакологические эффекты ИАПФ развиваются как результат торможения плазменной и тканевой РАС[22].

Эффекты ИАПФ, связанные с подавлением активности плазменной РАС:

· снижение преднагрузки (расширяют вены, уменьшают объем циркулирующей крови) и постнагрузки на сердце (расширяют артерии);

· нормализация частоты сердечных сокращений при тахикардии и противоаритмическое влияние (тормозят освобождение катехоламинов и устраняют гипокалиемию);

· расширение коронарных сосудов и сосудов головного мозга;

· мочегонное действие и ликвидация гипокалиемии (улучшают почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, изменяют гормональный баланс).

Эффекты ИАПФ, связанные с подавлением активности тканевой РАС:

· регресс гипертрофии и фиброза миокарда (подавляют синтез протоонкогенов, снижают секрецию норадреналина, альдостерона, эндотелина-1, освобождение ионов кальция, препятствуют пролиферации фиброзной ткани в сердце, при этом не страдает сократительная функция кардиомиоцитов, возрастает эластичность сердечной мышцы, облегчается диастола);

· повышение синтеза АТФ, креатинфосфата и гликогена в сердце;

· регресс гиперплазии и гипертрофии гладкомышечных клеток артерий (ангиопротективное действие);

· уменьшение клубочковой гипертензии, гиперфильтрации, протеинурии, пролиферации мезангиальных клеток и образования мезангиального матрикса (нефропротективное действие).

· антиагрегантное влияние (блокируют АТ₁ -рецепторы тромбоцитов, вызывают накопление цАМФ, нарушают продукцию фактора Виллебранда, повышают выделение простациклина);

· торможение адгезии моноцитов и нейтрофилов;

· активация фибринолиза (подавляют продукцию ингибитора тканевого активатора плазминогена-1);

· противоатеросклеротическое действие (стимулируют включение холестерина в липопротеины высокой плотности, повышают в крови концентрацию аполипопротеинов А- I и А- II, тормозят пролиферацию и миграцию гладких мышц и моноцитов/макрофагов в интиму сосудов, подавляют трансформацию макрофагов в пенистые клетки, увеличивают стабильность атеросклеротических бляшек).

ИАПФ применяют главным образом при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Препараты улучшают клиническую симптоматику, качество жизни больных, замедляют прогрессирование заболеваний, препятствуют развитию аритмии, инфаркта миокарда, инсульта, вдвое снижают летальность.

Таблица 71. Ингабиторы ангиотензинпревращающего фермента

Препарат	Коммерческие названия	Биодоступ ность, %	Связь с белками,%	Активные метаболиты	Период полуэлими нации, ч	Особенности действия и применения
1. Средства короткого действия (6 — 12 ч), содержащие сульфгидрильную группу
КАПТОПРИЛ	КАПОТЕН		25 — 30	+		Оказывает антиоксидантное действие, чаще других ИАПФ вызывает побочные эффекты (лейкопения, протеинурия, аллергия)
2. Средства длительного действия (24 ч), содержащие карбоксильную группу (карбоксиалкилпептиды)
А. Средства, имеющие почечный клиренс
КВИНАПРИЛ	АККУПРО			+		Сильнее других препаратов блокирует тканевую РАС, значительно улучшает функцию эндотелия
ЛИЗИНОПРИЛ	ДИРОТОН ЛИЗОРИЛ		20 — 25	—		Активное вещество, не преобразуется в диацидное производное
ПЕРИНДОПРИЛ	КОВЕРЕКС ПРЕСТАРИУМ	75 — 95		+	1,5 — 3	Не вызывает гипотензию первой дозы; значительно улучшает мозговое и коронарное кровообращение; повышает синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка и оказывает гастропротективное действие
ЦИЛАЗАПРИЛ	ИНХИБЕЙС ПРИЛАЗИД	90 — 95	30 — 60	+	11 — 12
ЭНАЛАПРИЛ	БЕРЛИПРИЛ РЕНИТЕК ЭДНИТ ЭНАП			+
Б. Средства, имеющие почечный и желчный клиренсы
МОЭКСИПРИЛ	МОЭКС			+		Препарат выбора при артериальной гипертензии у женщин в период перименопаузы
РАМИПРИЛ	КОРПРИЛ	50 — 60		+		Повышает чувствительность тканей к инсулину, стимулирует синтез тканевого активатора плазминогена (способствует тромболизису)
СПИРАПРИЛ	КВАДРОПРИЛ	90 — 95	50 — 60	+
ТРАНДОЛАПРИЛ	ГОПТЕН			+	16 — 24	Обладает высокой липофильностью, поэтому в 6 — 12 раз сильнее других ИАПФ подавляет тканевую РАС; оказывает самое длительное гипотензивное действие (36 — 48 ч); эффект сохраняется через 1 — 2 нед. после отмены; 1/3 элиминируется почками, 2/3 — с желчью, не кумулирует при заболеваниях почек и печени
3. Средства длительного действия (24 ч), содержащие фосфинильиую группу
ФОЗИНОПРИЛ	МОНОПРИЛ			+	11,5	Элиминируется почками и печенью

ИАПФ отличаются по параметрам фармакокинетики (см. табл. 71). Липофильный каптоприл и гидрофильный лизиноприл (лизиновый аналог эналаприловой кислоты) действуют исходной молекулой. Каптоприл превращается в активные и фармакологически инертные дисульфиды, связанные с эндогенными тиолами. Лизиноприл не подвергается биотрансформации. Метаболиты каптоприла и неизмененный лизиноприл выводятся почками.

Липофильные карбоксиалкилпептиды и фозиноприл являются пролекарствами и преобразуются в активные диацидные производные (эналаприлат и др.) после гидролиза в слизистой оболочке кишечника и печени. При заболеваниях печени или одновременном приеме ингибиторов метаболизма терапевтическая эффективность пролекарств снижается. Метаболиты элиминируются только почками или почками и печенью.

Каптоприл, трандолаприл и эналаприл, проникая через гематоэнцефалический барьер, ингибируют АПФ головного мозга. Новый препарат зофеноприл избирательно блокирует АПФ сердца.

ИАПФ эффективны у 50 — 75 % больных мягкой и умеренной эссенциальной и реноваскулярной артериальной гипертензией (у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии), хотя только у Уз пациентов повышена активность ренина. Снижение АД имеет волнообразный характер с периодами незначительной гипертензии, не появляются опасные пики АД в утренние часы. У больных, реагирующих на первые приемы ИАПФ, сохраняется лечебное действие и при длительной терапии, несмотря на активацию ренина, преобразование ангиотензина I в ангиотензин II без участия АПФ, рост секреции альдостерона (феномен «ускользания альдостерона»). После прекращения терапии синдром отдачи не развивается, так как увеличение содержания ангиотензина II в крови сопровождается подавлением синтеза ангиотензиногена в печени.

При гипертоническом кризе назначают каптоприл под язык, вливают в вену в виде болюса каптоприл или эналаприлат (ВАЗОТЕК). Особенно эти ИАПФ эффективны для купирования криза у больных острой левожелудочковой недостаточностью.

ИАПФ, особенно часто моэксиприл, применяют для лечения артериальной гипертензии у женщин в перименопаузе. Повышение АД у таких больных обусловлено дефицитом эстрогенов, что ведет к нарушению продукции простагландина Е₂, простациклина, избыточному образованию тромбоксана А₂, преобладанию атерогенных фракций липопротеинов. ИАПФ, подавляя зависимую от ангиотензина II стимуляцию остеокластов, препятствуют развитию остеопороза; ослабляют клинические симптомы климакса, не оказывают канцерогенного действия на молочные железы.

ИАПФ оценивают как основные средства терапии хронической сердечной недостаточности II — IV функциональных классов, вызванной систолической и диастолической дисфункцией левого желудочка. При высокорениновой форме заболевания эффективность ИАПФ составляет 90%, при норморениновой — 70%. При хронической сердечной недостаточности ИАПФ назначают в малых дозах, чтобы избежать гипотензивного эффекта.

ИАПФ оказывают лечебный эффект при стабильной стенокардии, в том числе у пациентов с нормальными АД и систолическим выбросом крови. Препараты улучшают функции эндотелия, препятствуют прогрессированию атеросклероза и развитию сердечно-сосудистых осложнений, уменьшают число ишемических событий после аорто-коронарного шунтирования.

Дискуссионным остается вопрос о целесообразности применения ИАПФ при остром инфаркте миокарда, хотя препараты этой группы сокращают размер зоны инфаркта, расширяют коронарные сосуды, снижают потребность сердца в кислороде, улучшают сердечную деятельность, обладают противоаритмиескими свойствами, вызывают регресс дилатации, гипертрофии и фиброза левого желудочка, препятствуют тромбообразованию. При остром инфаркте миокарда увеличивается функция плазменной и сердечной РАС, в атеросклеротической бляшке возрастает активность АПФ. Лучшие результаты наблюдаются у больных инфарктом миокарда, получавших ИАПФ с 3 — 10-го дня в малых дозах.

Не рекомендуется применение ИАПФ в первые сутки после инфаркта, когда из-за нестабильности гемодинамики возникает сильная артериальная гипотензия с ухудшением коронарного кровотока и снабжения миокарда кислородом.

При нетяжелом хроническом гломерулонефрите ИАПФ, расширяя выносящую артериолу, уменьшают внутриклубочковую гипертензию, гиперфильтрацию, протеинурию, риск развития нефросклероза, улучшают функциональный резерв почечных клубочков. У больных начальной формой диабетической нефропатии ИАПФ также снижают внутриклубочковую гипертензию, препятствуют набуханию и деструкции базальной мембраны капилляров, окклюзии капилляров, протеинурии, формированию нефросклероза. Каптоприл снижает летальность, потребность в гемодиализе и трансплантации почки у больных диабетической нефропатией. Нефропротективный эффект ИАПФ развивается исключительно на фоне низкосолевой диеты (не более 5 г поваренной соли в сутки) и не зависит от наличия или отсутствия артериальной гипертензии.

ИАПФ оказывают лечебное действие при легочном сердце и легочной гипертензии на фоне тяжелых приобретенных и врожденных пороков сердца, а также при диабетической ретинопатии, болезни Рейно, системной склеродермии.

ИАПФ отличаются низкой токсичностью. Изредка они вызывают гипотензию первой дозы с симптомами гипоперфузии сердца, почек и головного мозга. У больных тяжелой сердечной недостаточностью с гиповолемией и гипонатриемией и при хронической почечной недостаточности назначение ИАПФ может приводить к срыву компенсаторной перестройки внутрипочечного кровообращения — снижается внутриклубочковое давление, происходит сброс крови через атрофированные клубочки, нарушается фильтрация, появляются протеинурия, рост уровня креатинина и гиперкалиемия. Отрицательное воздействие ИАПФ на почки усиливают нестероидные противовоспалительные средства, гиперкалиемию потенцируют калийсберегающие диуретики.

У 9 — 26 % пациентов лечение ИАПФ сопровождается персистирующим сухим кашлем вследствие накопления брадикинина, субстанции Р, нейропептида Y и нейрокинина А и освобождения под их влиянием гистамина и простагландина Е₂ в слизистой оболочке бронхов. Эти вещества раздражают рецепторы С -волокон чувствительных нервов, образующих афферентное звено кашлевого рефлекса. Сухой кашель, как правило, не требует отмены препаратов.

При длительном назначении ИАПФ известны редкие случаи анемии, нейтропении, агранулоцитоза, патологии печени, расстройства вкуса, синдрома «обожженного языка». Нарушения кроветворения обусловлены устранением стимулирующего влияния ангиотензина II на эритропоэз и повышением содержания циркулирующего пептида, тормозящего созревание гемопоэтических стволовых клеток (этот пептид инактивируется при участии АПФ).

Аллергические реакции на ИАПФ проявляются зудящей макуло-папулезной сыпью (у 1 — 5% больных) и ангионевротическим отеком (у 0,1 — 0,2 %). Чаще других препаратов ангионевротический отек вызывает лизиноприл.

ИАПФ противопоказаны при артериальной гипотензии (систолическое АД ниже 90 — 100 мм рт.ст.), тяжелом аортальном стенозе, двухстороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки, первичном гиперальдостеронизме, индивидуальной непереносимости (ангионевротический отек в анамнезе), беременности, лактации. При аортальном стенозе ИАПФ могут ухудшать коронарный кровоток, у людей со стенозом почечной артерии терапия ИАПФ вызывает опасность парадоксальной артериальной гипертензии и обратимой острой почечной недостаточности. Препараты, элиминируемые с мочой, назначают с осторожностью больным с диффузной патологией почек и при выраженной почечной недостаточности.

При беременности ИАПФ ухудшают плацентарный кровоток, нарушают продукцию амниотической жидкости, а также вызывают артериальную гипотензию, гипоплазию легких у плода и неонатальную анемию.