Частная иммунология

Купферовские клетки представляют собой оседлые макрофаги печени. Они граничат с кровотоком, что позволяет им постоянно контактировать с чужеродными агентами и другими иммуностимулирующими агентами. Анатомическое расположение между венами, несущими кровь от желудочно-кишечного тракта, и собственным кровотоком печени приводит к тому, что купферовские клетки одними из первых в ряду мононуклеарных фагоцитов взаимодействуют с иммуногенами, поглощаемыми из кишечника. Как и другие тканевые макрофаги, купферовские клетки являются долгоживущими потомками моноцитов, которые поселились в печени и дифференцировались в макрофаги. Они живут в печени в среднем около 21 дня. Важнейшая функция купферовских клеток заключается в поглощении и деградации растворенных и нерастворимых материалов, приносимых в печень воротной веной. Они играют важнейшую роль в очистке кровотока от множества потенциально вредных биологических материалов, включая бактериальные эндотоксины, микроорганизмы, активированные факторы свертывания и растворимые иммунные комплексы.

Тканевые макрофаги бывают разных типов.

В очагах воспаления обнаруживаются три типа клеток: эпителиоидные клетки, гигантские клетки и макрофаги.

В гранулемах обычно обнаруживаются эпителиоидные клетки, которые, по-видимому, образуются из моноцитов крови, активированных в ходе иммунного ответа на чужеродный антиген, например при кожной реакции гиперчувствительности замедленного типа. Эпителиоидные клетки обладают многими морфологическими признаками макрофагов и несут рецепторы F_С и С₃. В целом они обладают меньшей фагоцитирующей активностью, чем макрофаги.

Другой тип клеток, ногоядерные гигантские клетки, образуются, по всей видимости, за счет слияния макрофагов, а не за счет деления ядер. Таких клеток два типа: клетки Ланганса с относительно небольшим числом ядер по периферии цитоплазмы; Клетки типа инородного тела, у которых множество ядер распределено по всей цитоплазме.

Когда воспаление спадает макрофаги исчезает либо в результате гибели, либо мигрируют из участка воспаления. Пока в этом вопросе нет ясности.

В соответствии со своей функцией купферовские клетки содержат необычайно большое количество лизосом, содержащих кислые гидролазы и способных к активному внутриклеточному перевариванию.

Недавние исследования высокоочищенных купферовских клеток in vitro показали, что они способны функционировать как антигенпрезентирующие клетки во многих известных тестах на способность активировать Т-клетки.

Видимо, in vivo они не способны участвовать в индукции иммунного ответа под влиянием анатомических и физиологических особенностей нормального печеночного окружения.

Альвеолярные макрофаги выстилают альвеолы и являются первыми иммунологически компетентными клетками, поглощающими вдыхаемые патогены. Находящиеся на поверхности альвеол макрофаги идеально расположены для того, чтобы взаимодействовать с антигеном и затем представлять его Т-лимфоцитам. Альвеолярные макрофаги морской свинки оказались весьма активными вспомогательными клетками в тестах на пролиферацию Т-лимфоцитов, индуцированную как антигеном, так и митогеном. Было показано, что антиген, введенный животному в трахею, может индуцировать первичный иммунный ответ и вызывать избирательное обогащение специфических к нему Т-клеток в легких.

Макрофаг как эффекторная клетка. Механизм регуляции взаимодействия макрофагов с тимоцитами можно разделить на два аспекта. Первый: В результате взаимодействия активируются Т-клетки, вследствие чего у них появляется хелперная функция и, как результат, защитная иммунная реакция. Второй аспект участия макрофагов в иммунном ответе на инфекционные агенты и опухолевые клетки включает в себя их активацию. Для развития активного состояния макрофагов необходимо их взаимодействие со стимулированными Т-лимфоцитами или их продуктами: фактор хемотаксиса макрофагов (ФХМ), фактор тормозящий миграцию (ФТМ), фактор активирующий макрофаги (ФАМ).

В результате имеет место замкнутый цикл: АГ® МКФ® Т-клетка® МКФ® АГ. В результате антиген активно элиминируется.

Таким образом, фагоцит выполняет двойную функцию: с одной стороны, он традиционно играет роль “мусорщика” убирающего антигены, а с другой стороны, перерабатывая антиген мобилизует и стимулирует лимфоциты.

В большом количестве работ было установлено, что существует положительная корреляция между активацией макрофагов и их способностью секретировать Н₂О₂. Инкубация макрофагов в среде, богатой лимфокинами, приводила к их активации и к выделению перекиси. Способность макрофагов секретировать реакционноспособные производные кислорода строго коррелирует со степенью их активации, определяемой по способности убивать определенные патогенные внутриклеточные микроорганизмы. Наличие такой корреляции, по-видимому, отражает прямое участие этих веществ в уничтожении микробов. Несомненно, однако, что макрофаги обладают и независимыми от кислорода важными механизмами антимикробной активности. Создается также впечатление, что некоторые одинаковые биохимические процессы используются макрофагами и для модификации их окружения и переработки фагоцитированных частиц. Так, например, окислительные механизмы участвуют не только в подавлении внутриклеточных паразитов, но также в уничтожении опухолевых клеток, а возможно, и некоторых тканей в местах воспаления.

Макрофаги секретируют множество разных продуктов. И в этом отношении могут соперничать даже с гепатоцитами. К наиболее важным продуктам секреции макрофагов относятся протеазы, активурующиеся при нейтральном значении рН, многие компоненты комплемента, кислые гидролазы и многие другие.

Цитоплазма макрофагов содержит большое количество лизосом, содержащих набор разнообразных гидролитических ферментов в отношении белков, углеводов, липидов и нуклеиновых кислотх. Пероксдазы, каталазы и NADH обеспечивают выделение высокобактериоцидного аниона О₂^- . Супероксиддесмутаза защищает макрофаг от собственного О₂^-.. Слияние фагосомы с лизосомой приводит к образованию фагодизосомы и к перевариванию (разрушению, лизису) фагоцитируемой частицы.

В случае захвата микроорганизма проявляется микробоцидное действие.

Фагоцитарная активность повышается в присутствии антител против данного чужеродного агента. Дело в том, что на мембране макрофагов имеются F_С-рецепторы, которые специфически связываются с тяжелой цепью иммуноглобулинов (IgG). Присоединившиеся к макрофагу молекулы антител содействуют захвату фагоцитируемых частиц. Имеются также рецепторы к С₃-компоненту комплемента. Вот почему антигенные частицы, покрытые антителами и комплементом, активно присоединяются к рецепторам макрофагов и фагоцитируются.

Таким образом, функция макрофагов не ограничивается захватом и разрушением чужеродных частиц. Макрофаги презентируют обработанный антиген Т-лимфоциту, то есть принимают участие в самом начальном акте, инициирующем иммунный ответ. На следующем этапе –этапе взаимодействия Т- и В-клеток, макрофаги опосредуют этот процесс, выступая в роли клетки, которая передает от Т-лимфоцита согнал включения В-лимфоциту. Важной функцией макрофагов является удаление избыточного количества антигенного материала, который может заблокировать иммунный ответ. Кроме того, макрофаги являются активно секретирующими клетками. Они вырабатывают ряд компонентов системы комплемента (факторы С₂, С₃, С₄ и С₅). Они вырабатывают лизоцим, интерферон, митогенный белок с молекулярной массой 15 000 дальтон, который стимулирует синтез ДНК в лимфоцитах, и цитотоксины, способные при определенных условиях убивать раковые клетки. Кроме того, макрофагами выделяются дифференцировочные факторы:

колониестимулирующий фактор – необходим стволовым кроветворнм клеткам для их дифференцировки в гранулоцитарном направлении;

фактор, содействующий созреванию Т-лимфоцитов.

И в завершение ко всему сказанному выше следует добавить, что макрофагам свойственно и супрессирующее действие, то есть они участвуют и в самоограничении иммунного ответа.

Макрофаги играют важную роль в активации лимфоцитов, хотя им не свойственна иммунологическая специфичность. Выяснилось, что нормальные макрофаги, макрофаги толерантного донора и макрофаги иммунных людей функционируют одинаково хорошо.

Результаты многочисленных исследований демонстрируют абсолютную необходимость участия макрофагов в активации антиген-специфических Т-клеток и показывают, что макрофаги должны быть первыми клетками в культуре, которые взаимодействуют с антигеном.

Тем не менее трудно исключить возможность прямой активации лимфоцитов антигеном.

Ранние эксперименты показали, что после премирования антигеном лимфоидные клетки становятся менее зависимыми от макрофагов, - вторичный иммунный ответ может развиваться и в их отсутствие. Пониженная зависимость от макрофагов появлялась лишь через 7-10 дней после иммунизации, но сохранялась при однократном введении антигена по меньшей мере в течение года. Объясняется это, возможно, тем, что активированные В-лимфоциты могут сами стимулировать иммунные Т-хелперные клетки без участия макрофагов. Возможно, наиболее эффективный, хотя несомненно не единственный, путь активации Т-хелперов при вторичном иммунном ответе заключается в прямой презентации Т-хелеперной клетке антигена, связанного с премированной антиген-специфической В-клеткой, и последующей активации дифференцировки В-клетки в непосредственной близости от Т-хелпера.

Общее заключение, которое можно сделать из приведенных выше данных сводится к тому, что функция вспомогательных клеток – это презентация антигена Т-лимфоцитам и обеспечение тем самым образования антител на тимусзависимые антигены.

Функция же вспомогательных клеток при ответе на Т-независимый антиген может заключаться в презентации антигена непосредственно В-клеткам. Способность В-клеток реагировать на активационные сигналы вспомогательных клеток может приобретаться по мере того, как В-клетки созревают и дифференцируются.

Результаты исследований по изучению процессинга антигена макрофгами дают право сделать некоторые выводы. Можно считать установленным, что при презентации антигена Т-клетке фрагмент антигена или сам нативный антиген присутствует на поверхности макрофага. Ясно также, что поглощение антигена макрофагом - это процесс температурозависимый, требующий затраты метаболической энергии, а не пассивное присоединение антигена к поверхности макрофага.

В настоящее время не ясно, представляют ли поглощение антигена и его протеолитический распад необходимый этап переработки антигена или же несущественную деталь, зависящую от природы исследуемого агента.

Дата добавления: 2014-01-13