Паралитического действия)

III МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ФОВ (ОВ И АХОВ НЕРВНО-

F

ЗОМАН (пинаколинметилфторфосфонат)

O

׀ ׀

CH₃-P-OCHCH₃C(CH₃)₃

׀

F

ВИ-ИКС-ГАЗЫ (фосфорклтиохолины)

O

׀ ׀

CH₃-P-SCH₂CH₂N(CH₃)₂

׀

OC₂H₅

Высокая биологическая активность ФОВ, в т.ч. и токсичность, зависит от их строения: ФОБ - производные пятивалентного фосфора. Группа Р - 0 в молекуле ФОС поляризована, т.е. распределение ее легко изменимо. Атом Р электрофилен, т.е. он легко притягивает электроны, чем и обусловлена высокая реакционная способность ФОВ.

Все ФОВ представляют собой жидкости без цвета и запаха.

Стойкость ОВ нервно-паралитического действия при стандартных метеорологических условиях (+ 20°, изотерапия, скорое ветра 2-6 м/сек) различна. Зарин заражает местность летом в течение 4-6 часов, зоман - 9 часов, фосфорилтиохолины -до 20 суток.

Зарин легче других ФОВ гидролизуется водой. Едкие щелочи, аммиак, растворы алкоголятов и фенолятов натрия усиливают скорость гидролиза, что и используется в целях дегазации ОВ.

Зоман медленнее зарина подвергается гидролизу.

Фосфорилтиохолины с трудом поддаются гидролизу. Для их разрушения следует использовать энергичные окислители, как, например, 5-7% р-р гексахлорметиламина, 2-3% осветленные растворы гипохлорита кальция с ph не менее 10. ИПП- 8 (10)обезвреживает и зарин, и зоман, и ви-икс-газы, попавшие на кожу человека.

Зарин при ингаляционном воздействии менее токсичен по сравнению с ви-икс-газами в 10-20 рад, а при проникновении через обмундирование и кожу в 6ОО-800 раз

Как уже отмечалось, ОВ и АХОВ нервно-паралитического действия отно-сятся к антихолинэстеразным ядам. Следовательно, областью их воздействия является холинэргическая нервная система, а точнее - холинергический си-напс.

Для обоснования антихолинэстеразной теории механизма действия ФОВ необходимо вспомнить процесс химической передачи нервного импульса.

Процесс медиации начинается с поступления холина в нервные окончания для синтеза ацетилхолина (АХ). Вторым компонентом синтеза АХ является уксусная кислота, образующаяся в митохондриях в виде ацетил-СоА. Перенос его на холин катализируется ферментом холинацетилазой. Синтезированный АХ накапливается в синаптических везикулах, связываясь с белком-везикулином. Причем, АХ, депонированный в везикулах, находится в разной степени готовности к освобождению: готовый к "выходу" – нахо-дится в везикулах вблизи пресинаптическоймембраны, далее - непрочно свя-занный, но не готовый к выходуи, наконец, не готовый к выходу, прочно связанный АХ.

Под действием нервного импульса увеличивается проницаемость пресинаптической мембраны (за счет вхождения в ее толщу Са⁺²), АХ выходит в синаптическую щель и взаимодействует со специализированными белковыми комплексами постсинаптической мембраны - холинорецепторами (ХР).

По предложению отечественного фармаколога С.В. Аничкова в соответ-ствии с избирательной чувствительностью все ХР делятся на М - (мускарино-) и Н - (никотино-) рецепторы. М-ХР расположены на постсинаптической мембране всех постганглионарных парасимпатических нервов, синаптичес-ких нервах потовых желез, Н-ХР находятся на постсинаптической мембране скелетных мышц, нейронах спинного и головного мозга, в каротидном клу-бочке, хромафинных клетках мозгового вещества надпочечников, а также в нервных окончаниях всех холинэргичес-ких нервов. АХ вызывает перестройку структуры ХР, через которые проникают ионы. После передачи таким образом нервного импульса АХ гидролизуется ацетилхолинэстеразой (АХЭ), находящейся в синаптической щели.

Взаимодействие АХ с ХР и АХЭ возможно лишь потому, что молекула медиатора включает реакционноспособные центры, группы: катионную (четвертичный атом азота с метильными радикалами) и сложноэфирную (эфирный кислород и карбонильные углерод и кислород).

Катионная группа является носителем положительного заряда (распределенного между метильными радикалами). Сложноэфирная группа (благодаря смещению электронов в сторону кислорода) обладает отрицательным зарядом.

Соответственно, реакционным центрам АХ в активных центрах ХЭ и ХР выделяют взаимодействующие с ними участки: анионный и эстеразный в ферменте, анионный и эстерофильный в рецепторе. Эти участки образованы радикалами аминокислот протеина.

В чем же заключается антихолинэстеразный механизм действия 0В нервно-паралитического действия?

Дело в том, что ФОВ имеет структурное сходство с АХ (своими фосфорильными остатками). Это и позволяет отравляющему веществу при взаимодействии с АХЭ имитировать реакционную способность АХ. Некоторые ФОВ (например, зарин) имитируют только эфирную часть АХ, поэтому АХЭ блокируется по одному активному центру. Другие ФОВ (Vx-газы) могут имитировать оба активных центра АХ, поэтому и блокада АХЭ идет по двум центрам. Так объясняется наибольшая токсичность их.

Важно, что и в том, и в другом случае фосфорилированная АХЭ утрачивает присущую ей функцию гидролиза АХ.

Принципиальное различие в действии ФОВ и АХ на ХЭ состоит в том, что ФОВ необратимо угнетает ХЭ. Утрата комплексом фермент-ингибитор, т.е. ФОВ-ХЭ, способности к диссоциации, т.е. фосфорилированию, определяется как "старение" ХЭ. В основе механизма "старения" лежит постепенное изменение конформации белковой структуры фосфорилированного фермента ХЭ.

Фосфорилирование ХЭ протекает в две стадии. Первая стадия характеризуется обратимостью процесса, тогда как во вторую стадию ингибирование ХЭ становится необратимым. Реактивация ХЭ, т.е. восстановление ее активности, возможна только в ближайшие часы (от 0,5 до 3-4 часов). Ацидоз, повышение температуры сокращает период обратимости.

В результате угнетения ХЭ в организме создаются условия для накопления АХ и перевозбуждения холинэргической системы ацетилхолиноподобными продуктами. В этом - суть отравления ФОВ. Между степенью угнетения холинэстеразы и тяжестью острого отравления ФОВ существует относительный параллелизм, что и дало основание говорить об антихолинэстеразном механизме их действия (установлено в 1941 г. английскими учеными Адрианом, Фельдбергером, Килби).

Однако, действие ФОВ и ФОС не исчерпывается угнетением холинэстераз. Условнорефлекторная и безусловнорефлекторная деятельность животных может осуществляться в полном объеме и при нулевой активности ХЭ мозга, которую легко воспроизвести в условиях хронического отравления. Другими словами, постепенное и полное выключение холинэстеразы совместимо с жизнью,и наоборот: американскими авторами было отмечено, что при некото-рых степенях и формах поражения ФОB клиника поражения есть, а угнетения ХЭ нет,Отсюда предположение, что ФОB могут непосредственно блокировать ХР, т,е. если структурное средство ФОB с АХ позволяет взаимодействовать с ХВ, то это же сходство должно обеспечивать взаимодействие ФОB с другими сходными структурами, и прежде всего с холинсрецепторами, т.к., и ХР и ХЭ адаптированы к одному и тому же медиатору. Так появилась теории прямого или холиномиметического действия ФОВ на ХР - первая в ряду неантихолинэстеразных теорий механизма действия. Экспериментальное подтверждение прямого действия описано в 1941 году В этот же период было высказано предположение, что антихолинэстеразные вещества, в том числе и ФОВ, уже в малых концентрциях способны проявлять действие, результатом которого является повышение чувствительности ХР и АХ. Факты в пользу та­кого представления были теоретически обощены отечественным токсикологом В.М. Карасиком в 1945-47гг. На основании представлений о строении ХР-х системим сформулирована гипотеза о хо-линосенсибилирующем действии ФОБ, подтвержденная разными авторами в конце 5О-х годов. Доказано, что сенсибилирующее действие ФОС не связано с угнетением ХЭ и воздействием на активный центр ХР (в том числе опыты Валентина Борисовича Прозоровского и Николая Васильевича Саватеева, I966-I970 гг.).

Чем же тогда обосновывается сенсибилизирующее действие ФОВ на ХР?

Еще В.М. Карасиком высказано предположение о том, что ХР могут быть разнородны по функциональной значимости. Он предполагал наличие на ХР не только активных центров (т.н. ХР первого порядка, на которые направлено непосредственное действие АХ, ФОВ), но и центров П порядка регулирующих или аллостерических. Центры I и П порядка отличаются друг от друга только расположением, но не строением.

Механизм регулирующего влияния аллостерических центров на активные центры ХР до конца не изучены. Однако, признано на сегодня, что активация ХР сопровождается вытеснением ионов Са⁺².

А взаимодействие ФОВ с аллостерическими центрами как раз и способствует этому, тем самым повышая реакционную способность активных центров ХР.

Кроме антихолинэстеразного, прямого, сенсибилизирующего действия фосфорорганических соединений доказана возможность их пресинаптического действия. В 5О-е годы это действие было детально изучено, и по предложению Рикера (1969г.) названо облегающим. Суть состоит в возникновении повторных потенциалов, усиления их и выделении большего количества АХ. Областью возникновения импульсов, т.е. точкой приложения ФОВ, считается область первого перехвата Ранвье. Импульс генерируется в результате возникновения разностей потенциалов между перехватом и пресинаптической мембраной.

К нехолинэргическим механизмам действия ФОВ относится их способность угнетать ферменты. В частности, подавляется активность остераз, панкреатической липазы, фосфатазы, протеолитических ферментов, ферментов цикла Кребса.

Ряд авторов на основе экспериментов связывает механизм интоксикации ФОВ с действием продуктов летального синтеза этих соединений, обладающих значительно большей токсичностью, чем сами ФОВ.

Таковы наиболее распространенные взгляды на механизм действия нервно-паралитических 0В.

Вопросы патогенеза, клинической картины поражений будут рассмотрены на практическом занятии. Здесь же остановимся на классификации поражений.

IV.КЛАССИФИКАЦИЯ ПОРАЖЕНИЙ ФОС.

По характеру течения поражения ФОВ могут быть острыми или хроническими. Возможны и молниеносные формы поражения. Для нас большой интерес представляют острые поражения. По степени тяжести они делятся на поражения легкой, средней и тяжелой степени.

В клинической картине поражения ФОВ легкой степени в зависимости от выраженности симптомов возможны варианты: мистический, диспноэтический, психотический, кардиальный и абдоминальный.

В клинике тяжелого отравления различают периоды: начальный, судорожный и паралитический.

В зависимости от путей поступления поражения могут быть ингаляционными, перкутанными и пероральными, что обуславливает некоторые особенности клинической картины.

Развернутый клинический диагноз должен выставляться с учетом вышеизложенного.

Дифференциировать поражения ФОВ необходимо с отравлениями синильной кислотой, окисью углерода, перегреванием.

V ОБОСНОВАНИЕ АНТИДОТНОЙ ТЕРАПИИ ПОРАЖЕННЫХ ФОС (ФОВ).

Лечение поражений OВ нервно-паралитического действия является комплексным и складывается из антидотной, патогенетической и симптоматической терапии. Исходя из этого принципы комплексной терапии формулируются так:

1. Устранение чрезвычайной импульсации с холиночувствительных и болевых рецепторных зон внутренних органов.

2. Обезвреживание и удаление ФОВ из организма.

3. Ликвидация кислородного голодания путем нормализации дыхания и кровообращения.

В отведенное на лекцию время рассмотрим средства, направленные на реализацию первого принципа, т.к. устранени.чрезвычайной импульсации с холиночувствительных и болевых рецепторных зон является главным звеном специфической (антидотной) терапии интоксикации ФОВ.

Исходя из представлений о механизме действия ФОВ возможны следующие направления антидотной терапии:

1. Блокирование ХР.

2. Реактивация АХЭ.

3. Защита АХЭ от необратимого угнетения ФОВ.

4. Химическая нейтрализация ФОВ.

5. Возмещение АХЭ.

6. Ускорение гидролиза ФОВ.

На практике используют первые 3 направления. Для реализации их, соответственно, хинолитики, реактиваторы ХЭ, обратимые ингибиторы ХЭ.

Итак, холинолитики как антидоты ФОВ.

Обоснование их антидотного действия состоит в том, что холинолитики блокируют ХР и таким образом прерывают или тормозят медиаторную функцию АХ. Такое возможно благодаря структурному сходству холинолитиков с АХ и ФОВ (т.е. речь идет о химическом сродстве антидотов к ХР и наличии конкурентного антагонизма между ними и медиатором за связь с рецептором).

Типичным холинолитиком и табельным антидотом ФОВ является известный вам атропин. Но следует знать, что, являясь периферическим М-холинолитиком, он мало снимает центральную и никотиновую симптоматику поражения. Важно иметь в виду, что успешное антидотное лечение холинолитиками достигается лишь высокими их разовыми дозами. Это связано с тем, что на фоне избыточной функции ХР чувствительность их к холинолитикам резко снижается.

Кроме того, ограниченная продолжительность действия этих препаратов требует многократного введения их.

По литературным данным известны случаи тяжелых отравлений ФОС, для лечения которых израсходовано несколько сот миллиграммов холинолитиков. Табельным антидотом-холинолитиком является афин, в состав которого входит М- и слабый Н-холинолитик.

Критерием эффективности применения антидотов холинолитиков (т.е. показателем прекращения их введения) является обратное развитие симптоматики возникновения состояния легкой пере-атропинизации (сухость и покраснение кожи слизистых, расширение зрачков). Однако, возможны и осложнения от применения холинолитиков при лечении пораженных ФОВ.

Так при лечении атропином необходимо помнить о возможности воз­никновения атропинового психоза и остановки сердца. В профилактике осложнений важно знать их патогенез, первые признаки поражения, о чем речь пойдет на практических занятиях.

Реактиваторы холинэстеразы также являются антидотами ФОВ, реализуют второе направление антидотной терапии.

Принцип реактивации заключается в том, что антидот разрушает химическую связь между ядом и ферментом, восстанавливается структура АХЭ и её функция. Затем реативатор взаимодействует с ФОB, образуя нетоксичный комплекс. Кроме того, реактиваторы ХЭ обладают Н-холинолитическими свойствами, что обосновывает их применение в сочетании с атропином (М-холинолитиком), тем самым устраняя "однобокость" действия последнего.

Наибольшее распостранение имеют дипироксим, токсогонин, обидоксим.

Табельным (т.е. идущим на снабжение ВС РФ) является дипироксим в/м по I мл 16% р-ра в зависимости от тяжести. Суточная доза 0,3 - 1,2 г.

С учетом целесообразности сочетанного примевения холинолитиков и реактиваторов ХЭ в антидотной терапии ФОВ (ФОС) на оснащении медслужбы ВС РФ имеется табельный антидот комбинированной рецептуры - будаксим I мл. в шприц-тюбике красного цвета в АИ.

Для реализации третьего направления антидотной терапии поражений ФОВ - защиты АХЭ от необратимого угнения - применяются временные ингибиторы ХЭ типа прозерина (п/к I- 2 мл 0,О5% р-ра 1-3 раза в сутки).

Существование подобных средств обосновало возможность профилактиче-ского их применения при возможных отравлениях антихолинэстераэными ядами введенные в организм временные ингибиторы ХЭ связываются с ней, обратимо тормозя активность, и тем самым защищают ХЭ от последующего угнетения ФОВ

Табельным профилактическим антидотом ФОВ является препарат П – 6 (10М) - табл. по 0,1 г..принимается по указанию командира (начальника) по 2 таблетки на прием за 30 - 40 мин, до химического нападения или до вхождения в очаг ФОВ, срок защитного действия препарата не менее 12 часов.

Клиническая картина

Выделяют три стадии отравления:

I). - стадия возбуждения (соответствует легкой степени отравления), в этой стадии имеет место стимуляция М-холинореактивных систем, что проявляется миозом, брадикардией, гиперсаливацией, гипергидрозом, бронхрреей, болями в животе (спазм гладкой мускулатуры), тошнотой, рвотой;

2) - стадия судорог и гиперкинезов (соответствует средней степени тяжести отравления). Наряду с резко выраженным мускариноподобным появляется никотиноподобный эффект - повышение тонуса дыхательной мускулатуры, диафрагмы, скелетной мускулатуры, наблюдаются миофибрилляции;

3) - стадия параличей (тяжелая степень отравления). Кроме Н-холинореактивного эффекта (см. выше), появляются парезы и параличи. Развивается коматозное состояние, наступает угнетена дыхания и сердечной деятельности. Может развиться ЭТШ с редким ритмом, сложными нарушениями ритма и проводимости, асистолией.

В связи с выходом ФОИ из депо периодически ухудшается состояние больного. Диагноз устанавливается с учетом клиники, специфического запаха ФОИ от больного, определения уровня ацетилхолинэстеразы, который косвенно подтверждает тяжесть отравления (при легкой степени - до 75%, средняя - до 50%, тяжелая - менее 50%). Уровень ацетилхолинэстеразы менее 50% несовместим с жизнью

ЛЕЧЕНИЕ.

1) Необходимо немедленно ввести антидоты (холинолитики и оксимы), назначение которых показано в первые сутки с момента отравления. Антидотная терапия начинается с атропинизации (атропин действует на М-холин о реактивные системы.). Выделяют интенсивную атропинизацию (в течение часа) и поддерживающую (в течение суток). Доза атропина подбирается по клиническому эффекту - учащение пульса до 89-90 в мин.

Примерные дозы атропина при интенсивной атропинизации:

- при легкой степени отравления 2-5 мл 0,1% раствора,

- при средней степени тяжести - до 20 мл,

- при тяжелой - до 30 мл.

Поддерживающая атропинизация в первые сутки с момента отравления: при легкой степени - 4-5 мл, при средней степени -50-40 мл, при тяжелой степени отравления - до 100 мл. В последующие сутки дозы атропина уменьшаются в 2-3 раза. Оксимы защищают ацетилхолинэстеразу от действия ФОИ и снимают никотиоподобный эффект.

Чаще используют дипироксим (по I мл 15% раствора) -периферический ганглиоблокатор. В зависимости от степени тяжести в первые сутки вводят от 150 мг до 2 г препарата внутримышечно. При тяжелых отравлениях и психических нарушениях -дополнительно иэонитрозин (3-6 мл 40% раствора)внутримышечно. В практику внедряются оксимы смешанного действия - аллоксим и диэтиоксим.

2)После введения антидотов необходимо провести зондовое промывание желудка

3)Затем влить в желудок 250-300 мл вазелинового масла.

4) Показана гемосорбция и гемодиализ.

5) Если больной поступил в состоянии ЭТШ, назначают противошоковую терапию.

6) При брадиаритмии - лечение нарушений ритма сердца.

7) Следует проводить отсос слизи из ротоглотки

8) При угнетении дыхания - интубация и ИВЛ.

9) Применяют соль калия, АТФ.

10) Применяют витамины В_6,12 и Е.

ПРОТИВОПОКАЗАНО: введение сердечных гликозидов, гидрокарбоната натрия, эуфиллина, листенона.

При уровне ацетилхолинэстеразы менее 30% на 3-4е сут. с момента отравления проводят переливание свежей донорской крови.

VI. МЕДИКО-ТАКТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОЧАГОВ ФОВ (ФОС).

1. Очаг поражения стойким, быстродействующим веществом (зарин, зоман, Vх - газы).

2. Путь поступления чаще ингаляционный, реже через желудочно-кишечный тракт, кожу.

3. Продолжительность формирования санитарных потерь - 5-15 минут.

4. Вероятный срок гибели пораженных смертельной дозой -5-30 мин.

5. Время, в течение которого сохраняется опасность поражения в очаге - часы, сутки.

6. Одномоментность поражения большого числа людей.

7. Высокий процент тяжелопораженных на открытой местности-до 60%

8. Вероятный выход из строя близлежащих медчастей и учреждений медпунктов.

9. Отсутствие резерва времени у медслужбы для изменения планов

работ по ликвидации последствий оказанию помощи очага.

10. Необходимость оказания эффективной помощи в очаге, в оптимально-короткие сроки (до I часа).

11. Эвакуация из очага в один рейс.

12. Эффективная экипировка и предварительная медпрофилактика персонала спасательных подразделений (для работы в очаге).

VП. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Знание механизма действия, клинической картины, методов лечения и профилактики безусловно помогут будущим врачам при работе в возможных очага химического поражения.

ИСПОЛНИТЕЛЬ:

СТАРШИЙ ПРЕПОДАВАТЕЛЬ:

подполковник медицинской службы

“___” ____________ 2000 г. О. СВИДЕРСКИЙ

САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

КАФЕДРА ВОЕННОЙ И ЭКСТРЕМАЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

"УТВЕРЖДАЮ"

НАЧАЛЬНИК КАФЕДРЫ ВОЕННОЙ

И ЭКСТРЕМАЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ ПОЛКОВНИК МЕДИЦИНСКОЙ СЛУЖБЫ

В.СИВКОВ

²___ ² ____________ 2000 г

ПЛАН ЧТЕНИЯ ЛЕКЦИИ

ПО ВОЕННОЙ ТОКСИКОЛОГИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ЗАЩИТЕ ОТ ХИМИЧЕСКИХ И РАДИАЦИОННЫХ ПОРАЖЕНИЙ

Тема № 2: “Отравляющие вещества и АХОВ нервно-паралитического действия. Клиника, диагностика, лечение”.

I.УЧЕБНЫЕ И ВОСПИТАТЕЛЬНЫЕ ЦЕЛИ:

1. Довести особенности механизма действия ОВ и АХОВ НПД.

2. Разъяснить клинику, диагностику, объем помощи пораженным.

Для студентов IV курса лечебного, стоматологического и V курса педи-атрического факультетов.

Время: 2 часа.

II.УЧЕБНО-МАТЕРИАЛЬНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ:

а) литература для самостоятельной работы студентов по теме лекции:

1. Указания по ВТ, 1975 г.

2. Н.И.Каракчиев, 1988 г.

3. Н.В.Саватеев, 1988 г.

4. И.С.Бадюгин,1992 г.

б) наглядные пособия:

1. Плакаты № 3.2.1.

2. Фолиограммы

III.УЧЕБНЫЕ ВОПРОСЫ, ИХ КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ И МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ:

1. Введение.

Даю краткую характеристику ОВ и АХОВ НПД.

2. Общая характеристика ОВ и АХОВ НПД.

Довожу обобщенный материал по физико-химическим свойствам ОВ и АХОВ НПД, химические формулы, соотношения поражающего действия.

3. Механизм действия ФОВ (ФОС, ОВ и АХОВ НПД).

Довожу теории механизма действия ОВ и АХОВ НПД, взгляды совре-менных ученых, теории вопроса.

Довожу особенности клинических проявлений при поражении ОВ и

АХОВ НПД легкой, средней и тяжелой степеней тяжести.

4. Классификация поражений ОВ и АХОВ НПД (ФОВ, ФОС).

Довожу особенности клинических проявлений при поражении ОВ и

АХОВ НПД легкой, средней и тяжелой степеней тяжести, особенностях ин-

токсикаций у детей (для студентов педиатрического факультета).

5. Обоснование антидотной терапии поранных ОВ и АХОВ НПД.

Довлжу направления комплексной терапии, антидотная терапия, ее виды и течения.

6. Медико-тактическая характеристика очагов.

Выделяю основные медико-тактические характеристики необходимые врачу для работы как в очаге, так и на ЭМЭ, проведении спасательных работ

И в ходе оказания медицинской помощи полстрадавшим.

7. Заключение.

Подвожу итоги лекции, отвечаю на возникшие вопросы, объявляю те-

му следующей лекции, дату, время.

ИСПОЛНИТЕЛЬ:

СТАРШИЙ ПРЕПОДАВАТЕЛЬ:

подполковник медицинской службы

“___” ____________ 2000 г. О. СВИДЕРСКИЙ

Дата добавления: 2014-01-11