Эффекторы (биологически активные продукты) комплемента

Активация комплемента сопровождается образованием продуктов, играющих важную роль в реакциях воспаления и иммунитета.

Наиболее очевиден цитолитический эффект. Именно с него началось изучение комплемента, и с ним связывалось главное назначение комплемента в противинфекционной защите. Действительно, в модельных системах мембраноатакующий комплекс убивает бактерии, грибы, оболочечные вирусы. Однако его реальная значимость ограничена немногими видами грамотрицательных бактерий. Скорее всего, это механизм против «эндогенной агрессии», нацеленный на уничтожение дефектных (опухолевых, старых) клеток.

Гораздо универсальнее опсоническая функция комплемента. Ее главными эффекторами служат производные С3 фактора (С3b, iC3b). Фиксируясь на объектах, они превращают их в мишень для фагоцитов. В этом участвуют клеточные рецепторы, которые не только распознают и связывают C3b/iC3b, но и генерируют сигналы, активирующие фагоцитарный процесс. Определенную роль играет С4b, но его активность заметно уступает С3b. Действие комплемента усиливается антителами, и именно тандем IgG-C3 в сочетании с фагоцитами является наиболее действенным механизмом реактивной защиты против пиогенных бактерий (см. гл. 8).

Недавно появились сообщения об участии комплемента в опоснинзависисмой элиминации апоптозных клеток. Это дает повод для экстраполяций, связанных с давно подмеченной корреляцией между дефектами комплемента (С1q) и вероятностью аутоиммунных заболеваний, например, системной красной волчанки. Полагают, что апоптозные клетки служат источником аутоантигенов и их запоздалое уничтожение (в частности, при дефектах комплемента) может спровоцировать аутоиммунные реакции.

Комплемент принимает участие в обезвреживании и элиминации циркулирующих иммунных комплексов, снижая вероятность иммунокомплексной патологии (см. гл. 9). Это связано с тем, что присоединение С3b уменьшает размер иммунных агрегатов и, повышая их растворимость, препятствует осаждению на базальных мембранах микрососудов. Удалению иммунных комплексов спосособствует и их фиксация на С3-рецепторах клеток (CR), прежде всего эритроцитов. Являясь наиболее крупным резервуаром одной из разновидностей (CR1) таких рецепторов, эритроциты рассматриваются как средство доставки иммунных агрегатов в зоны их разрушения. С3-зависимое связывание иммунных комплексов небезразлично и для индукции иммунного ответа. В этом случае реакции опосредуются через CR(СR2)-рецепторы В-лимфоцитов и фолликулярных дендритных клеток. Их взаимодействие с иммунными агрегатами снижает порог чувствительности В-лимфоцитов к антигенам и поддерживает В-память.

Участие комплемента в воспалительных реакциях сопряжено с биологически активными пептидами, прежде всего С5а и С3а, которые высвобождаются при ограниченном протеолизе факторов С5 и С3. Их связывание со специфическими рецепторами ведет к серии клеточных реакций, играющих важную роль в развитии воспаления. Пептиды комплемента называются анафилатоксинами, так как вызывают дегрануляцию тучных клеток и базофилов с выделением медиаторов анафилаксии. Возможна прямая стимуляция и других клеток – эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток, тромбоцитов, поли- и мононуклеарных фагоцитов. Это определяет широкий спектр биологической активности комплемента, прежде всего в реакциях острого воспаления. Большое значение имеет функциональное сопряжение комплемента с другими системами плазмы (системы свертывания, фибринолиза, кининообразования) и лейкоцитами. К примеру, расщепление С5 и С3 с образованием анафилатоксинов вызывают протеазы, не имеющие отношения к комплементу, в частности, плазмин и протеолитические ферменты нейтрофилов. Это значительно усложняет процесс, превращая его в сложный клубок межсистемных взаимодействий.

Пептиды комплемента вызывают (прямо или опосредованно) два главных эффекта, от которых зависит эволюция воспалительного процесса – повышение проницаемости мелких сосудов и направленную эмиграцию лейкоцитов в очаг повреждения. Особенно активен С5а, слабее всего -- С4а (его анафилактогенность в 100 раз ниже, чем у С3а и в 2500 раз уступает С5а). Хемотаксис лейкоцитов (нейтрофилов и моноцитов) вызывает только С5а, и он же «готовит» условия для их аварийного выхода в ткани. Это связано с гиперэкспрессией адгезивных рецепторов на активированных эндотелиоцитах, которая обеспечивает аккумуляцию лейкоцитов в зоне воспаления.

Дата добавления: 2014-01-14