Альтернативный путь

Главным узлом негативной регуляции альтернативного каскада служит построение С3-конвертазы, С3bBb. В жидкой фазе (плазма, лимфа) контроль достигается совместным действием двух сывороточных белков – Н (от англ. H elper – помощник) и I (от англ. I nactivator). Фактор I является «готовой» (т.е. не требующей активации) протеазой, субстратом для которой служат C4b и С3b. I-протеолиз делает молекулу С3b непригодной для образования С3-конвертазы, т.е. по сути обрывает активацию АПАК. Неслучайно С3b, модифицированный фактором I, называется iC3b (от англ. i nactivated)1. Фактор I атакует С3b только в том случае, если он связан с фактором Н. Последний меняет конформацию C3b, обнажая участок, чувствительный к I-протеазе. Кроме I-кофакторной функции, Н ускоряет распад С3-конвертазы (С3bBb), даже если она стабилизирована пропердином2.

Физиологическая функция тандема H-I становится понятной, если учесть, что образование альтернативной С3-конвертазы возбуждается не только контактом с чужеродными объектами. Условия для ее построения непрерывно возникают в нормальной сыворотке, создавая опасность цепной реакции. Без негативного контроля это вело бы не только к истощению АПАК, но и к срыву (за счет потребления С3) финальной стадии классического каскада. Блокируя сброку и разрушая альтернативную С3-конвертазу, тандем H-I препятствует самопроизвольной активации АПАК. У больных с врожденной недостаточностью факторов H и I содержание С3 в сыворотке резко снижено. Это сочетается с повышенной чувствительностью к пиогенным инфекциям.

Для проявления антикомплементарной активности фактор Н должен выдержать конкуренцию (за связывание с С3b) с фактором В. От того, кто берет верх, зависит судьба С3b и продолжение активационного процесса. Не всякая поверхность, даже если к ней присоединилась молекула С3b, обеспечивает сборку С3-конвертазы. Только объекты, создающие условия для приоритетной фиксации факторов В и Р, обеспечивают устойчивость С3b к Н-I и построение достаточно стабильной С3-конвертазы..

О свойствах поверхностей, защищающих и не защищающих С3b от факторов H-I, известно немного. Одним из механизмов может быть наличие (неактиваторы) или отсутствие (активаторы) сиаловых кислот. Это известно из опытов, в которых удаление сиаловых кислот усиливало активацию альтернативного каскада. Еще одним способом изменения АПАК-реактивности является включение в структуру объектов определенных химических группировок. Например, присоединение к бараньим эритроцитам липополисахарида кишечной палочки (один из классических активаторов альтернативного каскада) резко подавляет взаимодействие на их поверхности C3b с фактором Н, обеспечивая АПАК-зависимый гемолиз. Липосомы, построенные из холестерола и димиристолфосфатидилхолина, не активруют АПАК морской свинки, но обретают такую способность при включении в их состав фосфатидилэтеноламина.

Следует помнить и о другой, более простой причине, влияющей на реактивность в системе АПАК: различные объекты неодинаково связывают С3b, создавая разные условия для сборки С3-конвертазы. К примеру, эритроциты мыши, которые в нативном виде активируют АПАК человека, теряют эту способность после обработки проназой. И хотя сродство фактора Н к С3b остается низким, фиксация С3b настолько неэффективна, что количество образующейся С3-конвертазы остается ничтожным. Так или иначе, но вопрос об АПАК-реактивности приходится решать эмпирически, исследуя поведение объектов в цельной сыворотке.

Защита собственных клеток от случайной агрессии со стороны альтернативного каскада основана на подавлении С3-конвертазы (С3bBb). В этом участвуют те же мембранные рецепторы, которые контролируют активность С3-конвертазы классического пути – DAF, CR1 и МСР. Они ускоряют диссоциацию комплекса С3bBb и повышают чувствительность С3b к фактору I.

Мембраноатакующий комплекс (МАК)

Активность МАК (С5b6789) в жидкой фазе блокируется белком S1 (витронектином) и липопротеинами низкой плотности (ЛПНП). Они связываются с комплексом С5b67, подавляя внедрение МАК в клеточную мембрану. На поверхности клеток действие МАК контролируется факторами, угнетающими сборку комплекса С5b-C9 и полимеризацию С9. Они получили название «факторов гомологичной рестрикции» (HFR – от англ. H omologous R estriction F actor), так как подавляют цитолиз в гомологичных системах, т.е. в реакциях между комплементом и клетками того же вида животных. К ним относятся HFR эритроцитов, а также факторы (например, CD59; белок, связывающий С8 (С8bp)), представленные в мембране других типов клеток.

Дата добавления: 2014-01-14