Средства, действующие в области собирательных трубочек

Схема 5. Перенос ионов в собирательных трубочках нефрона.Пояснения в тексте.

Рассмотрим процессы образования мочи в этом сегменте нефрона. Собирательные трубочки содержат главные и вставочные клетки, они обеспечивают окончательное концентрирование ионов натрия в моче. В главных клетках не имеется котранспортеров. Здесь располагаются отдельные ионные каналы. Под влиянием минералокортикоидных гормонов, которые активируют специфические рецепторы (MR) в клетках увеличивается синтез белка пермеазы, который формирует b-субъединицы Na⁺-каналов. По этим каналам ионы натрия поступают из мочи в клетку, а затем удаляются в кровь при помощи Na⁺/K⁺-АТФазы в обмен на ионы калия. Поскольку транспорт натрия не сопряжен с другими ионами он приводит к перемещению положительного заряда в клетку и наружная цитоплазматическая мембрана приобретает более отрицательный заряд, чем внутренняя, обращенная в сторону кровеносного сосуда. Этот заряд создает условия для выхода ионов К⁺ из клетки по электрохимическому градиенту. Следовательно, чем больше концентрация ионов натрия в моче, которая поступает в этот сегмент канальца (например, при использовании петлевых и тиазидных диуретиков, которые нарушают реабсорбцию натрия в вышележащих отделах), тем больше его абсорбция в этом сегменте и тем выше секреция ионов калия в мочу собирательной трубочки.

Возникающий отрицательный заряд при переносе ионов натрия способствует также пассивной диффузии хлорид-ионов по электрохимическому градиенту через межклеточные соединения и секреции протонов водорода Н⁺-АТФазой вставочных клеток.

Данный сегмент нефрона способен также проводить активную реабсорбцию воды. Под влиянием АДГ активируются V₂-рецепторы главных клеток собирательных трубочек и повышается синтез и встраивание в мембрану белков водных каналов – аквапоринов.

Спиронолактон (Spironolactone, Verospirone) МД: В настоящее время установлено, что фармакологические эффекты спиронолактона лишь на 30% обусловлены самим спиронолактоном. Основной вклад в реализацию его фармакологической активности вносит активный метаболит – канреонат (½-⅔ фармакологического эффекта), который образуется в печени параллельно с инактивацией спиронолактона.

· Спиронолактон проникает внутрь клетки и связывается с минералокортикоидными рецепторами (MR), при этом он не позволяет эндогенным минералокортикоидам (альдостерону) активировать эти рецепторы. Сам комплекс «спиронолактон-рецептор» является неактивным, поэтому в клетках канальцев прекращается синтез пермеазы и активация тех молекул пермеазы, которые были синтезированы ранее, снижается активность Na⁺/K⁺-АТФазы. Все это приводит к прекращению абсорбции натрия из мочи.

Поскольку натрий не реабсорбируется, уменьшается величина избыточного отрицательного потенциала на внешней поверхности клетки и устраняется движущая сила для секреции ионов калия в мочу.

· Спиронолактон связывается с активным центром 11b- и 21b-гидроксилаз, альдостерон-синтазы (ферменты, которые обеспечивают последовательные стадии синтеза альдостерона). В результате активность этих ферментов блокируется. В организме снижается концентрация минералокортикоидов и их влияние на клетки собирательных трубочек уменьшается. Это также способствует снижению абсорбции натрия и секреции калия.

· Спиронолактон блокирует активность фермента 5a-редуктазы, который необходим для образования активных a-метаболитов альдостерона в клетках канальца. Поэтому, на фоне приема спиронолактона в клетке образуются малоактивные b-метаболиты альдостерона.

ФК: Спиронолактон хорошо всасывается из ЖКТ (»90%), однако, в печени он подвергается пресистемному метаболизму в ходе которого от 30 до 70% лекарства полностью инактивируется. В связи с этим спиронолактон рекомендуют применять после еды, чтобы замедлить его инактивацию. Спиронолактон подвергается энтерогепатической циркуляции: часть лекарства попавшего в гепатоциты выводится с желчью в кишечник, где вновь всасывается и поступает с кровью в печень. Элиминация спиронолактона осуществляется печенью и почками примерно поровну, но активный метаболит канреонат выводится преимущественно почками.

ФЭ:

1. Диуретический эффект. Диуретическое действие спиронолактона весьма скромное. Это связано с тем, что вклад собирательных трубочек в реабсорбцию ионов натрия невелик. Под влиянием спиронолактона увеличивается экскреция в мочу ионов натрия (»1-3% профильтровавшегося Na⁺), хлорид-ионов и снижается выведение ионов К⁺, Mg²⁺ и протонов водорода. На экскрецию Ca²⁺ спиронолактон практические не влияет.

Эффект спиронолактона развивается постепенно, в течение 2-5 суток. Это объясняется тес, что в клетках сохраняется активность ранее синтезированных пермеаз и только истощение их резервов позволит проявиться эффекту спиронолактона. После прекращения приема спиронолактона действие лекарства сохраняется в течение 2-3 дней.

Следует отметить, что диуретический эффект спиронолактона проявляется только в присутствии альдостерона (за счет конкурентного блокирования минералокортикоидных рецепторов). Если уровень альдостерона низок, то в собирательных трубочках активность пермеазы будет снижена изначально и воздействие спиронолактона на нее проявиться не может.

2. Антигипертензивное действие. Проявляется только при введении спиронолактона в высоких дозах (более 100 мг/сут). Однако, в таких дозах он часто вызывает развитие нежелательных эффектов.

3. Антиандрогенное действие. Спиронолактон ослабляет влияние андрогенов на организм человека. Полагают, что это связано с несколькими причинами:

· Спиронолактон связывается с активным центром 17a-редуктазы (фермента, который обеспечивает начальные этапы синтеза андрогенов) и блокирует его активность.

· Спиронолактон конкурирует с тестостероном за связывание с андрогенными рецепторами и вытесняет его из активного центра рецептора. При этом рецептор остается неактивным.

Показания к применению и режимы дозирования:

1. Лечение первичного гиперальдостеронизма (синдрома Кона – гормонпродуцирующей опухоли коры надпочечников, которая выделяет много минералокортикоидов) и вторичного гиперальдостеронизма (при хронической сердечной недостаточности, когда наблюдается увеличение секреции альдостерона; при циррозе печени, когда наблюдается нарушение инактивации альдостерона). Спиронолактон применяют по 100-200 мг/сут (при необходимости до 400 мг/сут) в 1-2 приема.

2. Назначение совместно с К⁺-выводящими диуретиками (петлевыми и тиазидными) для профилактики развития гипокалиемии. Спиронолактон назначают в дозе 25-50 мг/сут 1 раз в день.

3. Лечение андрогензависимых форм acne, вирилизации у женщин. Используют небольшие дозы – 25-75 мг/сут.

НЭ:

· Гиперкалиемия и гиперкалиемический ацидоз. Нарушая экскрецию К⁺ спиронолактон увеличивает его концентрацию в крови. При этом избыток ионов калия поступает в клетку в обмен на протоны водорода, которые вызывают закисление среды.

· Гинекомастия и импотенция у мужчин в связи с блокадой андрогеновых рецепторов; у женщин возможно нарушение менструального цикла. Данная группа нежелательных эффектов возникает у 7% пациентов.

· Изменения со стороны ЦНС: головная боль, сонливость, тремор, атаксия.

· Крайне редко спиронолактон может вызвать необратимое изменение тембра голоса и его «охриплость», однако, возможность этого эффекта следует учитывать у пациентов, чья профессия связана с вокальными данными (дикторы, певцы, лекторы и др.).

· Описаны случаи рака молочной железы при лечении высокими дозами спиронолактона более 2 лет.

· Следует помнить, что эффект спиронолактона полностью устраняется при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты, поэтому при лечении спиронолактоном недопустимо назначать пациенту нестероидные противовоспалительные средства из группы салицилатов.

ФВ: таблетки по 25, 50 и 100 мг; капсулы по 50 и 100 мг.

Триамтерен (Triamterene, Pterofen) Является производным птеридина – аналога ксантопротеина (пигмента крыльев бабочек).

МД: подвергается секреции в мочу клетками проксимальных извитых канальцев и далее с током мочи поступает в собирательные трубочки, где блокирует поры белков пермеаз, котрые формируют натриевые каналы. Прекращается абсорбция ионов наирия и нейтрализуется избыточный отрицательный заряд мембраны клетки. В итоге, не возникает условий для секреции ионов калия и протонов водорода в мочу и выведение этих ионов понижается.

ФК: После перорального применения всасывается на 50-70% при этом 90% поступившего в организм вещества подвергается пресистемной элиминации в печени с образованием активного метаболита 4-гидрокси-триамтерена.

ФЭ: Оказывает диуретическое действие через 2-4 часа после приема. Эффект сохраняется на протяжении 7-9 часов. Диуретический эффект триамтерена не зависит от наличия в организме альдостерона (в отличие от эффекта спиронолактона).

Антигипертензивного действия триамтерен практически не оказывает.

Показания:

· Лечение и профилактика гипокалиемии при приеме петлевых и тиазидных диуретиков.

· Лечение отравления солями Li⁺. Показано, что ионы Li⁺ реабсорбируются в кровь из мочи при участии пермеазы Na⁺-каналов. Триамтерен блокирует эти каналы, реабсорбция лития прекращается и он выводится из организма с мочой.

· Синдром Лиддля или псевдогиперальдостеронизм. Это генетический дефект, при котором имеется мутация гена, кодирующего синтез белков Na⁺-каналов. В результате у таких пациентов каналы пребывают в гиперактивном состоянии даже при низком уровне альдостерона. Резко повышается реабсорбция натрия и артериальной давление, теряется калий и возникает гипокалиемия. Лечение спиронолактоном у таких пациентов неэффективно.

Режим дозирования: Применяют внутрь по 100-300 мг/сут в 1-2 приема.

НЭ:

1. Гиперкалиемия – чаще возникает у лиц со сниженной функцией почек.

2. Триамтерен близок по строению к фолиевой кислоте и может конкурировать с ней за активный центр фермента дигидрофолатредуктазы. В результате в организме нарушается синтез дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, возникают симптомы дефицита фолатов (макроцитарная гиперхромная анемия).

3. Триамтерен выпадает в моче в виде коричнево-зеленых кристаллов и может провоцировать мочекаменную болезнь.

ФВ: капсулы по 50 мг; комбинированные препараты Triampur compositum (содержит 12,5 мг гидрохлоротиазида и 25 мг триамтерена).

Антагонисты антидиуретического гормона. К антагонистам АДГ относят соли лития (лития карбонат) и производное антибиотика тетрациклина – демеклоциклин.

МД: До конца механизм действия этих средств не изучен. Полагают, что они нарушают процесс образования цАМФ в клетках собирательных трубочек, поэтому сигнал с V₂-рецепторов вазопрессина не передается на цАМФ-зависимые протеинкиназы и встраивания аквапоринов в мембрану клетки не происходит. В итоге, под влиянием данных средств не происходит формирования водных каналов.

ФЭ: Данные средства нарушают реабсорбцию воды, блокируя действие АДГ.

Показания к применению: Лечение заболеваний, сопровождающихся неадекватной секрецией АДГ (гормон-секретирующие опухоли гипоталамо-гипофизарной зоны и др). Демеклоциклин применяют в дозах 600-1200 мг/сут, соли лития – по 300-600 мг/сут.

НЭ:

· Нефрогенный несахарный диабет – прекращается действие АДГ на почки, возникает картина несахарного диабета (жажда, выделение большого количества гипотоничной мочи), но уровень вазопрессина в организме нормальный или повышенный.

· Данные средства провоцируют нарушение функции почек и могут привести к развитию хронической почечной недостаточности.

· Для приема препаратов солей лития характерно также возникновение тремора, гипотиреоза, лейкоцитоза.

ФВ: Demeclocycline таблетки и капсулы по 150 и 300 мг;

Lithii carbonas капсулы по 300 и 600 мг.

Средства, действующие на всем протяжении нефрона (осмотические диуретики)

Маннитол (Mannitol, Mannit) Это шестиатомный спирт с Mr=182 Да, который фармакологически инертен и может вводиться в достаточно больших количествах.

МД: Маннитол не метаболизируется в организме и свободно фильтруется в почеченых клубочках в мочу. Поскольку маннитол не подвергается реабсорбции и является осмотически активным веществом, он резко повышает осмотическое давление мочи. Как только осмотическое давление превысит давление в окружающих тканях – исчезает осмотический градиент, по которому воды реабсорбируется в проксимальных отделах нефрона и петеле Генле. Таким образом, под влиянием маннитола прекращается реабсорбция воды и объем мочи увеличивается.

Нарушение реабсорбции воды в проксимальных отделах нефрона приводит к тому, что в восходящий сегмент петли Генле и дистальные канальцы моча поступает уже в разбавленном, гипотоничном виде, имея низкую концентрацию ионов натрия и хлоридов. Это вторично приводит к исчезновению ионного градиента и нарушению реабсорбции солей.

ФЭ:

1. Диуретический эффект. Маннитол является диуретиком средней силы. Он увеличивает экскрецию натрия (до 5-8% от профильтровавшегося количества), незначительно повышает экскрецию ионов K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, H⁺, Cl^-, HCO₃^-. После внутривенного введения эффект развивается через 15-20 мин и сохраняется в течение 4-5 часов.

2. Дегидратирующий эффект. Сразу после введения маннитола в вену осмотическое давление крови резко повышается. Это приводит к тому, что избыток воды выходит по осмотическому градиенту из клеток и тканей в кровеносное русло и ткани «обезвоживаются». В связи с выходом жидкости в сосуды ОЦК вначале возрастает, но затем, по мере того, как маннитол поступает в почки и развивается его мочегонный эффект, он возвращается к норме.

3. Маннитол улучшает почечный кровоток. Полагают, что это связано с его стимулирующим влиянием на синтез PgE₂ и PgI₂ в почках.

4. Влияние на ЖКТ. При введении внутрь маннитол не всасывается и повышает осмотическое давление в просвете ЖКТ. Это приводит к увеличению секреции воды в кишечник и развитию диареи. Увеличивается секреция воды в желчных путях, что приводит к разжижению желчи и улучшению ее отделения в двенадцатиперстную кишку (гидрохолеретический или желчегонный эффект).

Показания для применения и режим дозирования:

· Для поддержания клубочковой фильтрации и образования мочи при угрозе развития острой почечной недостаточности (шок, кардиохирургические вмешательства, внутрисосудистый гемолиз, синдром длительного сдавления, ожоги). Маннитол вводят в дозе 500-1000 мл/сут. Следует помнить, что маннитол применяют только при угрозе развития почечной недостаточности. Если она уже возникла – почки не способны формировать мочу даже после осмотической нагрузки. Поэтому, в таких случаях маннитол категорически противопоказан – он будет повышать ОЦК и способствовать развитию острой сердечной недостаточности.

· Лечение острого приступа глаукомы или подготовка пациентов с глаукомой к оперативному лечению. Повышая осмотическое давление крови маннитол будет способствовать оттоку внутриглазной жидкости. Вводят в дозе 1,0-1,5 г/кг веса в течение 1 часа.

· Лечение отека мозга (за исключением отека, обусловленного повреждением гемато-энцефалического барьера или внутричерепным кровотечением). Маннитол вводят в тех же дозах, что и при глаукоме. Это вызывает снижение уровня внутричерепного давления на 60-80%. Эффект развивается через 60-90 мин после внутривенного введения.

· Проведение тюбажа у пациентов с дискинезиями желчевыводящих путей.

НЭ:

1. Дегидратация организма, сопровождающаяся жаждой, снижением артериального давления, сгущением крови, возрастанием риска тромбозов, галлюцинациями.

2. Повышение осмотического давления крови после введения маннитола приводит к рикошетному повышению секреции вазопрессина (АДГ).

3. Гипернатриемия. Поскольку маннитол увеличивает выведение воды в большей степени, чем солей, он может приводить к резкому повышению концентрации ионов натрия в плазме крови, что сопровождается головной болью, тошнотой, рвотой.

4. Ранее маннитол широко применялся как «дегидратирующее» средство при отеке легкого. Считалось, что он позволяет удалить транссудат, который выделяется из сосудов в ткань легких и вызывает отек. В настоящее время маннитол категорически не рекомендуется использовать для неотложной помощи при отеке легкого. Это связано с тем, что отек легких обусловлен, как правило, нарушением сократительной функции левого желудкочка (острой левожелудочковой недостаточностью). При введении маннитола отек легкого снижается, но это обусловлено переходом жидкости из ткани легких в сосуды и сопровождается возрастанием ОЦК. Увеличение ОЦК создает дополнительную нагрузку на миокард левого желудочка (функция которого уже нарушена), поэтому вскоре после периода мнимого улучшения наступает ухудшение с повторным выходом жидкости в ткани легких.

ФВ: раствор 10 и 20% во флаконах по 100, 350 и 500 мл.

Ниже представлена таблица, в которой дана сравнительная характеристика основных представителей каждого из рассмотренных типов диуретиков.

Таблица 2. Сравнительная характеристика диуретиков по влиянию на выведение ионов.

ДИУРЕТИК	Na^+	K^+	Ca^2+	Mg^2+	H^+	Cl^-	HCO3^-	H2PO4^-	ураты
ацетазоламид	“	““		“”	”	“	“““	““	”
маннитол	““	“	“	““	?	“	“	“	?
фуросемид	“““	“““	“““	“““	“	““	“	“	”
гидрохлоротиазид	“	““	”	“”	“	“	“	“	”
триамтерен	“	”	”	”	”	“	“”		”
спиронолактон	“	”		”	”	“	“”	?	”

Дата добавления: 2014-10-15