Биологические эффекты цитокинов

Рассматривая участие цитокинов в реализации системных реакций организма и иммунном ответе, необходимо отметить, что наиболее существенным и закономерным является участие цитокинов в реализации процессов кроветворения, воспаления, врожденного и адаптивного иммунного ответа.

Принципы цитокиновой регуляции процессов кроветворения (показаны на рис. 50) можно сформулировать следующим образом:

· Каждый этап созревания клеток находится под контролем нескольких факторов, среди которых обычно есть основной фактор и кофакторы.

По вертикали – по мере созревания кроветворных клеток происходит смена доминирующих факторов в последовательности: ИЛ-3 и фактор стволовых клеток (для стволовых клеток и недифференцированных предшественников), ГМ-КСФ (для юных миелоидных клеток) и ИЛ-7 (для недифференцированных лимфоидных клеток).

· Начальные факторы полностью не утрачивают своего действия на более зрелые представители кроветворных рядов, выступая в роли кофакто-

ров линейно-специфических цитокинов. Последние, как правило, действуют и на зрелые клетки соответствующих рядов при условии активации этих клеток.

· Действие цитокинов на кроветворные клетки заключается преимущественно в поддержании их выживания путем блокады программы апоптоза и в меньшей степени - в обеспечении пролиферации клеток.

Цитокинам принадлежит ключевая роль в развитии воспалительной реакции – основной защитной реакции врожденного иммунитета. Запуск этой реакции в значительной степени связан с включением продукции цитокинов макрофагами и другими локальными клеточными элементами врожденного иммунитета, в том числе и с активацией клеток эндотелия.

Дальнейшее развитие и самоподдержание местной воспалительной реакции обусловлены вызванной цитокинами миграцией из крови лейкоцитов, их активацией и продукцией цитокинов. Цитокины служат медиаторами всех трех основных типов тканевых процессов при воспалении – экссудации, альтерации и пролиферации. Цитокины участвуют также в развитии системных проявлений воспалительной реакции.

Ключевая роль в реализации воспалительной реакции и в целом –

реакций первой, врожденной линии иммунной защиты – принадлежит цитокинам, выделяемым активированными макрофагами и моноцитами. Среди них выделяют провоспалительные цитокины – три тесно взаимосвязанных по своим функциям и эффектам цитокина: ИЛ-1, ИЛ-6 и TNF-α. Основные сведения о вкладе этих цитокинов в развитие воспаления и связанных с ним процессов представлены в табл. 18.

Стволовые клетки

ИЛ-1,

ИЛ-6, Г-КСФ,

ИЛ-11

Частично специализированные предшественники

ГМ-КСФ, ИЛ-3,

ИЛ-3,1,4, ИЛ-7, 5

ИЛ-5,6,11

Специализированные предшественники

ГМ-КСФ

М-КСФ,

ИЛ-3,4,6

		В-клеточные		Т-клеточные

Моноцитарные

ИЛ-5

ГМ-КСФ

Базофильные

Нейтрофильные

ИЛ- 7,3,5 ИЛ- 7,2,4

ГМ-КСФ, ИЛ-3,10

Г-КСФ

		Зрелые клетки
			Эозинофилы		Базофилы		Т лимф-ы
				В-лимф-ы

ИЛ-2,4 ГМ-КСФ ГМ-, Г-КСФ,ИЛ-12,

М-КСФ, ФНО- ИЛ-10 IFN-

Дендритные клетки

NK-клетки

Тучные клетки

Макрофаги

-хемокины

Рисунок 50. Цитокиновый контроль процессов гемопоэза

Таблица 18.Вклад цитокинов в развитие воспаления

Цитокин	Участие в воспалительной реакции
ИЛ-1	Усиление прокоагулянтной активности и повышение проницаемости сосудов (тем самым создаются условия для развития местной гиперемии, тромбозов и стаза, выхода жидкой части крови и форменных элементов в ткани с формированием отека и клеточных инфильтратов); расширение сосудов, усиление экспрессии молекул адгезии; хемотаксис макрофагов, нейтрофилов и Т-лимфоцитов; активация макрофагов и нейтрофилов, усиление образования супероксидрадикалов и оксида азота, монокинов и простагландина Е2; костимуляция Т- и В-лимфоцитов; резорбция кости и хряща. Стимуляция миелопоэза (нейтрофильный лейкоцитоз); повышение температуры тела, усиление синтеза белков острой фазы.
TNF-α.	Расширение сосудов; усиление экспрессии молекул адгезии; стимуляция ангиогенеза; усиление катаболизма липидов, активация макрофагов и нейтрофилов; усиление выработки монокинов и простагландина Е2; образование супер-оксидрадикалов и оксида азота; гибель клеток (апоптоз); костимуляция Т-лимфоцитов; регуляция миелопоэза. Является основным гуморальным фактором, обусловливающим развитие септического шока.
ИЛ-6	Усиление синтеза белков острой фазы; костимуляция Т- и В-лимфоцитов; активация макрофагов, усиление выработки супероксидрадикалов; повышение экспрессии молекул адгезии. В то же время оказывает противовоспалительное действие, подавляя выработку провоспалительных монокинов и простагландина Е2. Действует на нейроэндокринную систему, способствует развитию лихорадки и секреции АКТГ. Стимулируя выработку АКТГ, ИЛ-6 участвует в развертывании стресорных реакций,в том числе связанных с ингибирующим действием глюкокортикоидов.
ГМ-КСФ	Стимуляция миелопоэза, активация нейтрофилов, макрофагов, костимуляция Т-лимфоцитов. Усиливает ангиогенез, выработку белков острой фазы, хемотаксис нейтрофилов и макрофагов.
Г-КСФ	Стимуляция гранулоцитоза, активация нейтрофилов, усиление выработки супероксидрадикалов.
М-КСФ	Стимуляция моноцитопоэза и активация макрофагов.
ИЛ-12	Способствует образованию Тх1 и переключению на иммунное воспаление с вовлечение ТГЗТ.
IFN-γ	Мощная активация макрофагов, усиление экспрессии молекул МНС обоих классов и молекул адгезии, стимуляция образования супероксидрадикалов и окиси азота (главный стимулятор). Главный фактор иммунного воспаления.
ИЛ-4	Усиление экспрессии молекул адгезии и МНС. Усиливает образование окиси азота; способствует развитию аллергического воспаления; подавляет ГЗТ.
α-хемокины	Хемотаксис и активация нейтрофилов; стимуляция ангиогенеза; усиление выработки окиси азота и супероксидрадикалов; хемотаксис макрофагов/моноцитов, эндотелиальных клеток, фибробластов и тучных клеток.
β-хемокины	Хемотаксис и активация макрофагов, эозинофилов, лимфоцитов; усиление ангиогенеза; пирогенный эффект.

Являясь продуктами клеток иммунной системы, цитокины играют важную, ключевую роль во врожденном и адаптивном иммунном ответе:

· Цитокины способствуют распознаванию антигенов, увеличивая экспрессию молекул МНС, которые их презентируют Т-лимфоцитам. Экспрессия молекул МНС повышается под влиянием интерферонов, причем IFN-γ проявляет это действие особенно сильно и стимулирует экспрессию молекул МНС как I, так и II класса.

· Цитокины способствуют экспрессии на клетках иммунной системы молекул адгезии, отвественных за межклеточные взаимодействия. К этому причастны, в первую очередь, ИЛ-1 и 6, TNF-α и интерфероны.

· Некоторые цитокины влияют на миграцию иммунокомпетентных клеток. Например, миграцию дендритных клеток стимулирует ГМ-КСФ и

TNF-α. Хемотаксис макрофагов и лимфоцитов стимулируют разные цитокины (в частности, ИЛ-1, ИЛ-8), а особенно β-хемокины.

· Большое число цитокинов способны активировать моноциты и макрофаги. Это все те цитокины, которые участвуют в развитии воспалительной реакции: ИЛ-1, TNF -α, ИЛ-6, ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ, хемокины. Наиболее мощным активатором макрофагов является IFN-γ.

· Цитокины сами по себе не способны вызвать активацию лимфоцитов (исключение составляют ИЛ-2 и ИЛ-4, которые активируют соответственно

Т- и В-лимфоциты). Они являются кофакторами в процессе распознавания антигенов при активации и последующей пролиферации лимфоцитов.

· Цитокины обусловливают дифференцировку цитотоксических NK-клеток и CD8⁺ ЦТЛ (IFN-γ, ИЛ-2 и ИЛ-12). Они определяют также дифференцировку Т-хелперов на субпопуляции Тх1 и Тх2. Дифференцировка в сторону образования Тх1 поддерживается ИЛ-12 и IFN-γ, а дифференцировка в сторону образования Тх2 поддерживается ИЛ-4 и TGF-β. Дифференцировочное действие цитокинов в отношении В-лимфоцитов проявляется, главным образом, в переключении синтеза классов иммуноглобулинов.

· Выполнение эффекторных иммунологических функций также обусловлено и активностью цитокинов. Значительный вклад в осуществление цитотоксического эффекта Т- и NK-клеток вносят выделяемые ими цитокины (TNF-α и β, IFN-γ), обладающие способностью вызывать некроз и апоптоз чужеродных клеток-мишеней.

Таким образом, значение цитокинов является определяющим в индуктивной фазе как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа, когда они обусловливают развитие воспаления, способствуют активации макрофагов, дендритных клеток, а затем стимулируют взаимодействие этих клеток с лимфоцитами, активацию и пролиферацию последних, а также формирование эффекторных лимфоцитов.

Дата добавления: 2014-11-25