Взависимости от объема, характера и специфики наследст­венных нарушений различают мутации геномные,хромосомные и генные

При возникновении геномных мутаций нарушается такой стабильный показатель, как нормальное, свойственное данному ви­ду число хромосом. Если число хромосом изменяется кратно, то такое изменение называется полиплоидией. Особую категорию ге­номных мутаций представляет ане&уплоидия, при которой отсут­ствует или оказывается в избытке одна или несколько хромосом.

В основе хромосомных мутаций лежит нарушение их мор­фологии (аберрации). Может произойти утрата какой-либо части хромосомы (делеция), приобщиться новый участок (дупликация) или произойти инверсия, т. е. нарушение нормальной последова­тельности участков хромосом.

Генные мутации связаны с нарушениями в самой ДНК. Они не отражаются на изменении числа хромосом или их морфологии.

4. Какие факторы определяют мутационный процесс?

Возникновение спонтанных мутаций зависит как от внутрен­них, так и от внешних факторов. Среди физических факторов на первом месте стоят ионизирующее и ультрафиолетовое излучения. Облучение способно изменить наследственное вещество,0оловых клеток и вызвать мутацию даже в такой минимальной дсме, кото­рое не вызывает гибели или лучевого поражения организма.

Важнейшими средовыми мутагенами являются химические продукты. Мутагенные свойства присущи широко применяемым в сельском хозяйстве регуляторам роста, ветеринарным препаратам. Используемые в промышленности вшшлхлорид, метилхлорид, сви­нец, кадмий, хром, ряд алкилпрующих соединений также вызывают мутации. Возрастает количество мутаций у лиц, принимавших препараты ртути, рентгеиконтрастные соединения, радиоактивные препараты, пммунодепрессанты, контрацептивные средства, про-тивосудорожпые препараты.

Способны поражать наследственные структуры вирусы. Ви­русы могут обладать существенным мутагенным действием в усло­виях эпидемий н пандемий, а также при проведении профилакти­ческих прививок.

Кроме того в организме могут образовываться продукты обмена, способные вызвать мутации (аутомутагепы). 5. На какие группы подразделяют все известные наследст­венные болезни?

Все известные наследственные болезни подразделяют на три основные группы.

1. Моногенные болезни.

По типу наследования их делят на аутосомно-домннантные, аутосомно-рецессивный, сцепленный с полом. По фенотипическому проявлению — энзимопатпи (болезни обмена веществ), коагуло- патии, нарушение синтеза транспортных белков, недостаток пеп­тидных гормонов и др.

2. Полигенные болезни или болезни с наследственным пред­расположением.

3.Хромосомные болезни — полиплоидии, анеуплодип, струк­турные перестройки хромосом.

6. Что такое аутосомно-доминантный тип наследования?

Аутосомно-доминантный тип наследования характерен для наследственных болезней, в основе которых лежит нарушение син­теза структурных белков или белков, выполняющих сцепифическис функции. При этом типе наследования действие мутантного гена проявляется практически всегда. Больные мальчики и девочки рож­даются с одинаковой частотой. Вероятность развития болезни в по­томстве составляет 50%. Один из родителей больного ребенка обя­зательно болен. По доминантному типу наследуются различные скелетные и другие аномалии, не препятствующие размножению, не сокращающие продолжительность жизни и поэтому мало под­верженные отбору. Такими аномалиями могут быть короткопа-лость, многопалость, сросшиеся и искривленные пальцы, искривле­ние ногтей, отсутствие боковых резцов, близорукость, дальнозор­кость, астигматизм. Из тяжелых болезнен по доминантному типу передаются ^врожденная катаракта, атеросклероз, некоторые фор­мы мышечной атрофии, ахондроплазия, характеризующаяся карли­ковым ростом и непропорциональным сложением тела. К наиболее опасным болезням этой группы можно отнести множественный по-лнпоз толстой кишки, который подвержен злокачественному перс-рождению, и пепрофиброматоз (болезнь Реклипгаузена).

7. Какие болезни наследуются по типу неполного доминиро­вания?

Типичным примером являются серповидно-клеточная ане­мия. Ген, ответственный за передачу серповидно-клеточности эрит­роцитов, является доминантным. Изменение эритроцитов проявля­ет себя в гетерозиготе, по в связи с тем, что при этом, наряду с Нв5, синтезируется и нормальный НвА, такие больные могут и не знать о наличии у них патологического гемоглобина. Только при

гипоксии (в горах, под наркозом) заболевание может проявиться распадам эритроцитов. В гомозиготном еостеяннн геи.НеЗ вфояв?. ляс! себя резкой анемией уже при рождении ребенка, что обычно заканчивается смертью.

8. Что такое рецессивный тип наследования?

Большинство наследственных болезнен передается по рецес­сивному типу. Ьолезнь проявляется тогда, когда дети получают патологический геи от обоих родителей. Сами же родители, являясь гетерозиготными носителями признака, остаются фенотипически здоровыми. Большое значение для проявления этих болезней у по­томства имеет кровно,- родство родителей, имеющих большую веро­ятность обладания одинаковым рецессивным патологическим ге­ном. При аутосомно-рецессивном типе наследования мутантпый ген проявляется только в гомозиготном состоянии. У Вероятность рождения больного ребенка составляет 25%7Р

9. Какие болезни наследуются по аутосомно-рецессивному типу?

К этой группе болезней относятся дефекты аминокислотного обмена (фенилкстопурия, альбинизм, алкаптонурия), врожденная глухонемота, микроцефалия, пигментный ретинит и др. По такому же типу наследуются ферментопатии (дефицит фермента и нару­шение на определенном этапе метаболизма). Так дефицит уридип-фосфатглюкуронилтрансферазы приводит к накоплению в крови н тканях билирубина и развитию желтухи. Повышенная чувстви­тельность к алкоголю иногда связана с низкой активностью фер­мента алкогольдегидрогеназы. Дефекты ферментов лекарствен­ного метаболизма приводят к повышенной чувствительности к ле­карственным препаратам.

Ряд наследственных заболеваний связан с нарушением син­теза неферментативных белков, например факторов свертывающей системы крови (коагулопатин), транспортных белков, недостатком пептидных гормонов.

10. Что такое рецессивное наследование, сцепленное с по­ловой хромосомой? Какие заболевания наследуются таким путем?

Рецессивное наследование, сцепленное с Х-хромосомой, за­ключается в том, что действие мутантного гена проявляется только при ХУ наборе половых хромосом, т. е. у мальчиков. Вероятность рождения больного мальчика у матери-носительницы мутантного гена составляет 50%. Девочки практически здоровы, но половина из них является носительницами мутантного гена (кондукторы). Родители здоровы. Болезнь чаще.всего обнаруживается у сыновей

сестер пробанда или его двоюродных братьев по материанской ли­нии. Этот тип наследования характерен для прогрессирующей мы­шечной дистрофии типа Дюшенна, гемофилии' Аи В, генетически обусловленной недостаточности глюкозо-6-фосфат-дегя (рогеиазы.

II. Что такое доминантное наследование, сцепленное с Х-хромосомой? Какие заболевания передаются таким пу­тем?

Доминантное наследование, сцепленое с Х-хромосомой, за­ключается в том, что действие доминантного мутаптного гена про­является в любом наборе половых хромосом. Проявление заболе­вания не зависит от пола, однако более тяжело протекает у мальчи­ков» Среди детей больного мужчины в случае такого типа наследо­вания все сыновья здоровы, все дочери поражены. Больные жен­щины передают измененный ген половине дочерей и сыновей. Этот тин наследования характерен для фосфат-диабета.

12. Назовите три механизма развития генных болезнен. Генные заболевания возникают вследствие того, что нарушен­ный ген не может направлять синтез в клетке какого-то определен­ного белка. При этом какой-то определенный вид белка или вовсе не синтезируется или образуются аномальные белковые молекулы. Иногда таким белком является какой-то структурный белок, вхо­дящий в состав цитоплазмы клеток или жидкостей организма. В других случаях речь идет о белке, который обладает свойством фермента, управляющего определенным звеном биохимического процесса. Наконец, вследствие генной мутации может страдать синтез белка — фермента, который регулирует, в частности, какую-то ступень синтеза одного из наиболее биологически активных ве­ществ — того или иного гормона. В этом случае развивается одна из форм наследственных эндокринных заболеваний.

В соответствии с этим выделяют три механизма развития ген­ных болезней, которые схематично можно обозначить так: ген~~*белок ген 'белок (фермент) геи~~*бслок (фермент)^"гормон

31. Какие заболевания развиваются по типу ген *белок. По типу ген "белок развиваются такие заболевания как остеодисплазия и несовершенный остеогенез. Определенную роль эти нарушения играют в патогенезе наследственных пефритоподоб-ных заболеваний — синдрома Альпорта и семейной гематурии. В результате аномалий в структуре белков базальпой и цитоплазм;)-тической мембран развивается тканевая гнпопластпческая диспла-зия. Гистологически это проявляется в незрелости тканевых струк-

тур. Патология структурных белков характерна для большинства наследственных болезней, наследуемых по аутосомпо-доминантио-му типу.

По такому же механизму развивается агаммаглобулинемия. Изменение в Х-хромосоме определенного гена приводит к невоз­можности синтеза гамма-глобулинов — главных носителей анти­тел. У мальчиков, страдающих этой наследственной патологией, совершенно отсутствует иммунитет ко всем инфекционным болез­ням.

Генная мутация, приводящая к замене в молекуле гемогло­бина остатка глутаминовон кислоты на остаток валина, приводит к развитию серповидно-клеточной анемии. Из-за изменения физиче­ских свойств гемоглобин легко кристаллизуется. Эритроциты те­ряют нормальную форму н легко разрушаются.

Генетически детерминированные нарушения синтеза анти-гемофилыюго глобулина (VIII фактор свертывания крови) приво­дят к развитию гемофилии А. При нарушении синтеза тромбо-плпетпческого компонента (фактор IX) развивается гемофилия В.

14. Какие заболевания развиваются по типу ген.—,белок (фермент)?

По этому типу возникают генные болезни, при которых тя­желые расстройства функции обусловлены выпаданием одного из ферментов. Следствием этого бывает нарушение какого-то этапа превращений одного из белков, жиров, углеводов, баланса микро­элементов и др. В течение всей жизни больного продолжается из­быточное образование определенных метаболитов или появление каких-либо патологических продуктов обмена. Многие из них про­изводят непрерывное токсическое действие. К нему наиболее чув­ствительны нервные клетки растущею организма. При многих на­следственных болезнях этого типа, если они не распознаны в дет­стве и если не устранено или не ослаблено постоянное влияние ток­сичных метаболитов, нередко развивается слабоумие. Известно око­ло 40 наследственных болезней обмена, сопровождающихся нару­шением функции головного мозга.

К патологии этого типа принадлежит болезнь Вильсона-Ко­новалов а, болезнь Гпрке, феннлк сшнурия..

15. Какие болезни развиваются по типу ген__.белок (фер-

По этому типу развиваются наследственные формы различ­ных эндокринных заболеваний. Они бываил очень ехидны с анало­гичными гормональными нарушениями, приобретенными в течение ксеи жизни. Генетически обусловленое нарушение фермента, уча­ствующего в синтезе нейросекрета гипоталамуса вазопрессина (антндиуретичеткого гормона), проявляется г. виде наследственной формы нссахарного диабета. Генетическая недостаточность обра­зования в щитовидной железе тироксина ведет к наследственному кретинизму. Расстройство превращения в коре надпочечников пре-гнанолона в кортизол вызывает своеобразное нарушение полового развития — адрсногепитальнын синдром. Таким же путем может возникнуть недостаточность образования паратгормона в около-Щнтовндных железах и ее следствие — идпопатическая тетания.

16. Что такое полигенные болезни?

Полпгенные болезни или болезни с наследственным пред­расположением обусловлены взаимодействием нескольких генов (полигенные системы) и факторов окружающей среды. Отклоне­ния от нормальных вариантов строения структурных, защитных и ферментных белков могут определять существование многочислен­ных диатезов в детском возрасте. Большое значение имеет поиск фенотипически.х маркеров наследственной предрасположенности к определенному заболеванию. Например, аллергический диатез мо­жет быть диагностирован на основании повышенного содержания в крови иммуноглобулина Е и повышенной экскреции отдельных мета­болитов триптофана с мочой. Определены биохимические маркеры наследственной предрасположенности к сахарному диабету, гипер­тонической болезни, конституционально-экзогенному ожирению. Из\-чена определенная взаимосвязь между группами ДВО, систе­мой гаптоглобина, антигенами Н1.А и болезнями. Установлено, что для лиц с тканевым гаплотипом НЬА—А? высок риск заболевания хроническим гломерулонефрнтом, лейкозом; для лиц с гаплотипом НЬА —Д4 — ревматоидным артритом; для людей с гаплотипом ПЬА -А1 — атонической аллергией.

17. Что такое хромосомные болезни?

Хромосомные болезни возникают пол чействнем геномных и хромосомных мутации. У больных с этим видом наследственной па­тологии в ядрах клеток исследуемых кусочков кожи, костного моз­га пли отпечатков слизистой оболочки рта находит изменение обыч­ного (-10) числа хромосом или отклонения в их структуре, а также изменения полового хроматина пли телеп Барра в лейкоцитах. Из­вестно около 300.хромосомных болезней. Изучение хромосомных аномалий приводит к заключению, что дефицит аутосом, по-види­мому более опасен, чем их избыток, так как случаи моносомии по какой-нибудь аутосоме пока не описаны.

Часть хромосомных болезней обусловлена структурными аномалиями! хромосом (хромосомные иутаинн). Они встречаются режзе и обычае приводят к более.тяжелым но-сравнению с колкче-етвештамн измененпямп хромосом (гевомные мутации) ноеиедгг внямн. Из-за наличия различных.дефектов развития больные рана

погибают. Более '10% спонтанных абортов и около 6% мер!порож­дений обусловлены хромосомными аномалиями.

Схематически изобразите возможные варианты деления яй­цеклетки и оплодотворения гамет, образовавшихся в ре­зультате нарушенного редукционного деления.

Мать XX + ХУ Отец

44 44

Дети XXX X ХХУ

44 44 44 44

Х-трисомпя синдром синдром

Шереиквского Тернера- Клайнфельтера

При нарушении редукционного деления обе Х-хромосомы яйцеклетки попадают в одну гамету, а другая гамета лишена этой хромосомы. При оплодотворении таких дефектных гамет образу­ются и дефектные гизоты. Последний вариант (У + 44) абсолютно нежизнеспособен; организмов с таким кариотипом не обнаружи­вают. Носители Х + 44 также часто гибнут на ранних стадиях раз­вития. Видимо, нередко погибают плоды и с остальными двумя па­тологическими наборами хромосом. У выживших наблюдают одну из следующих трех разновидностей болезней: Х-трисомия, синдром Шерешевского-Тернера, синдром Клайпфельтера.

18. Назовите наиболее характерные фенотипические про­явления Х-трисомии.

При таком кариотипе (47 хромосом) больные женского по­ла. В ядрах клеток у них находят две глыбки полового хроматина. Часто носительницы трех Х-хромосом внешне ничем особо не отли­чаются и могут вообше не иметь явных признаков болезни. Лишняя Х-хромосома может находиться в неактивной спиралевидной фор­ме и не нарушает при этом хромосомного баланса. Гели же приз­наки болезни все-таки возникают, наиболее постоянным призна­ком бьшаетЬ&д-дсржкл умственного развития вплоть до идиотизма. Нередко отстает и физическое развитие, появляется мужеподобное телосложение. У больных женщин наблюдается недоразвитие яич­ников. Менструальный никл иногда нарушен, иногда не изменен. Может быть бесплодие. Больные рано стареют.

19. Назовите наиболее характерные фенотипические прояв­ления болезни Шерешевского-Тернера.

Такой кариотип (45 хромосом) встречается у больных женско­го пола, для которых характерно отсутствие полового хроматина в ядрах. Почти V всех из них характерный низкий рост, больные выглядят значительно старше своих лет. Уши необычной формыи низко расположены. Очень типична короткая шея. Бывает н дру­гой характерный признак — широкая складка кожи по обе стороны шеи, которая придаст всей голове сходство с головом сфинкса Внутренние половые органы недоразвиты, яичники представлены фиброзными тяжами. Слабо выражены и вторичные половые приз­наки. Снижение интеллекта у них бывает крайне редко.

Дата добавления: 2014-11-16