Клинические проявления инфекционных процессов различной локализации 3 страница

Индексы полураспада для многих антибиотиков определяли при обследовании здоровых молодых мужчин. Удлинение периода полураспада.препарата часто может быть обусловлено дисфункцией почек или печени. На него может влиять также возраст больного, а при некоторых болезненных состояниях период полу­распада может укорачиваться. Другие лекарственные препараты, применяемые одновременно с основным, могут также либо удлинять либо укорачивать этот период.

Факторы макроорганизма, влияющие на результаты лечения. Многообразие факторов организма человека существенно влияет на эффективность и токсич­ность противобактериальных средств.

Аллергический анамнез. Крайне необходимо получить сведения о предшествующих побочных реакциях на противобактериальные средства, так как при лечении препаратами того же класса у больного могут развиться аналогич­ные реакции.

Возраст. Определенные антибиотики не следует назначать лицам не­которых возрастных групп. Например, сульфаниламиды не следует назначать беременным или новорожденным, так как они связываются с сывороточным альбумином, замещая билирубин, что может обусловить желтушную окраску склер. В организме недоношенных и доношенных новорожденных продуциру­ется неадекватное количество глюкуронилтрансферазы (фермент, инактивирующий хлорамфеникол). В связи с этим у некоторых новорожденных при лечении этим препаратом может развиться так называемый серый синдром, характери­зующийся прогрессирующей бледностью, цианозом, вазомоторным коллапсом и смертью ребенка. Тетрациклины не следует назначать беременным, новорож­денным и детям в возрасте до 8 лет, так как они фиксируются развивающимися костными структурами и зубными тканями и могут обусловить коричневатую окраску зубов.

Функция почек. Большинство противобактериальных препаратов уда­ляются из организма через почки. В жизненном цикле организма различают несколько периодов, когда функция почек не достигает полного развития или снижается. Клубочковая и некоторые канальцевые функции не осуществляются в полном объеме по крайней мере до момента достижения ребенком возраста 2 мес. В связи с этим недоношенным и доношенным новорожденным препара­ты следует назначать в дозах, отличных от тех, которые назначают детям более старшего возраста или взрослым. По мере взросления функция почек у человека снижается и, начиная с 30-летнего возраста, они ежегодно утрачивают пример­но 1% клубочкового клиренса. Противобактериальные препараты, экскретируемые только в результате клубочковой фильтрации, могут нарушать ее, что сопровождается токсическим воздействием на другие органы или непосредствен­но на почки. Даже компоненты, удаляемые из организма с помощью канальцевой секреции, могут аккумулироваться в организме при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин. При значительном снижении функции почек в организме могут созда­ваться токсические уровни некоторых пенициллинов, аминогликозидов, тетрациклинов и хинолонов. У пожилых лиц с малой массой тела уровни сывороточного креатинина и азота мочевины могут не отражать истинное состояние функции почек. Следовательно, при расчете дозы антибиотика необходимо учитывать воз­раст, пол и массу больного.

Функция печени. Некоторые противобактериальные препараты метаболизируются и выводятся из организма главным образом с помощью печеноч­ных механизмов. К ним относятся некоторые макролиды, рифампицины, имидазолы, хлорамфеникол (левомицетин) и линконондные препараты. Во избежание создания токсических концентраций этих препаратов может потребоваться сни­жение их дозы. Левомицетин имеет тенденцию к аккумуляции у больных с нару­шением печеночной функции, а клиндамицин и тетрациклины аккумулируются у больных с тяжелыми заболеваниями печени. При заболеваниях печени удли­няется период полураспада как рифампицина, так и изониазида. Некоторые пре­параты, обычно экскретирующиеся с желчью, при выраженном повышении уров­ня билирубина могут выводиться почками. И, наоборот, некоторые соединения, в норме выделяющиеся почками, при почечной недостаточности выводятся из организма с желчью. При сочетанном поражении печени и желчевыводящей системы в организме может создаться токсический уровень отдельных веществ. Примером могут служить цефалоспорины, в частности цефоперазон, который выводится главным образом с желчью, или карбенициллин и тикарциллин, экс­кретирующиеся преимущественно почками. При почечно-печеночной недостаточ­ности эти препараты в больших количествах аккумулируются в тканях.

Беременность. Противобактериальные препараты обладают разной способностью проникать через плаценту.

Большинство пенициллинов, цефалоспоринов и эритромицинов не обла­дают тератогенной активностью и безопасны для беременных. Им не следует назначать тетрациклины не только из-за их влияния на зубные ткани плода, но и из-за склонности вызывать жировой некроз печени, панкреатит; они, ве­роятно, вызывают у беременных поражение почек. При лечении беременной, больной туберкулезом, стрептомицином у ребенка могут пострадать вестибуляр­ная и слуховая функции.

Генетические факторы. Некоторые препараты у больных с недо­статочностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы вызывают гемолиз. К ним отно­сятся сульфаниламиды, нитрофурантоин, фуразолин, хлорамфеникол (левоми­цетин), пириметамин и различные сульфоны.

Скорость, с которой в печени путем ацетилирования ипактивируется изониазид, генетически предопределена. Среди населения США и Северной Европы 50—60% относятся к медленным его инактиваторам. Именно у этой категории лиц (медленные инактиваторы) чаще регистрируется такое осложнение при ле­чении изониазидом, как полиневрит.

Локализация инфекционного процесса. Одним из наиболее важных факторов, определяющих выбор противобактериального средства, дозу и пути его введения, служит локализация инфекции. Для эффективности лечения необходимо, чтобы в инфекционном очаге были созданы адекватные концент­рации препарата. Во многих случаях излечение наступает тогда, когда его местная концентрация равна или превышает его МПК для возбудителя ин­фекции. Это положение справедливо только при адекватности местных защит­ных механизмов (полиморфно-ядерные клетки, комплемент, антитела). В очагах, в которых эти факторы недостаточны или отсутствуют, например в спинномоз­говой жидкости или на клапанах сердца, для эффективного лечения необхо­димо, чтобы концентрация микроорганизмов превышала МПК в 4 раза, а пред­почтительнее в 5—10 раз, или даже была бактерицидной. В некоторых случаях, даже если не удается создать концентрации, превышающие минимальные по давляющие, можно воздействовать на микроорганизмы, что в свою очередь облегчает функцию защитных механизмов. Суббактериостатические концентрации препаратов повреждающе воздействуют на способность микроорганизмов к при­липанию (адгезия); бактерии, подвергшиеся воздействию лекарственных препа­ратов, утрачивают способность аккумулироваться в количествах, достаточных для развития инвазии. Суббактериостатические концентрации также повреж­дают поверхностные структуры, снижают опсонические свойства и усиливают фагоцитоз. При этом антибиотики связываются с поверхностными структурами микроорганизмов, способствуя внутриклеточной гибели бактерий в фагоцитирующих их клетках. Эти факторы могут объяснить необычные обстоятельства, при которых противобактериальные средства, используемые казалось бы в не­достаточных дозах, приводят к выздоровлению больного. Тем не менее основной целью лечения должно быть достижение во всех тканях организма концентра­ций лекарственных веществ, превышающих МПК.

Противобактериальные препараты используются широко, при лечении ими создаются их адекватные концентрации во многих участках организма: в плев­ральной, перикардиальной и инфицированной суставной жидкостях, в поражен­ных инфекцией мышечных или кожных тканях. Важное исключение составляет флора, вегетирующая при эндокардитах на сердечных клапанах. Несмотря на то что они постоянно подвергаются воздействию циркулирующей крови, инфици рующих их бактерии часто находятся в глубине фибриновых сгустков. Эти микрооргаyизмы растут медленее, что обусловливает их меньшую чувствительность к антибиотикам. Кроме того, при местной инфекции (на клапанах сердца) фагоцитарная функция обычно бывает снижена. В связи с этим при бактериаль­ных эндокардитах требуется назначать бактерицидные препараты, которые долж­ны применяться в течение длительного периода и которые создают в крови столь высокие концентрации, что облегчается диффузия антибиотика к месту вегетации возбудителя (см. гл. 188).

Менингит — еще одно заболевание, при котором концентрация препарата в очаге инфекции оказывается критической. Многие противобактериальные пре­параты с трудом проникают через сосудисто-мозговой барьер и не достигают адекватного уровня в спинномозговой жидкости. Например, аминогликозидные антибиотики при парентеральном введении не создают в спинномозговой жид­кости эффективной концентрации. Растворимые в липидах вещества могут легко преодолевать спинномозговой барьер, чем объясняется эффективность хлорамфеникола (левомицетин). Он обладает высокой активностью при менингитах, вызванных пневмококками, палочкой инфлюэнцы и нtйссериями, в связи с тем, что в спинномозговой жидкости легко создается его бактериостатическая и бак­терицидная концентрация. Однако он неэффективен при менингитах, вызванных кишечной палочкой или легочным штаммом клебсиеллы, in vitro они чувствитель­ны к препарату, потому что последний не оказывает на эти микроорганизмы бактерицидное действие, а его концентрации в спинномозговой жидкости, в 8 раз превышающие МПК, не могут быть достигнуты. К счастью, ряд вновь синте­зированных препаратов, к числу которых относятся цефотаксим, цефтизоксим, цефтриаксон, цефтазидим и моксалактам, проникают в спинномозговую жид­кость в концентрациях, достаточных для подавления как общеизвестных воз­будителей менингита, так и более редких грамотрицательных микроорганизмов. Однако опыт применения любого из этих препаратов относительно невелик и не ж?но, достигается ли в полости мозгового абсцесса достаточный уровень препарата.

Другим очагом инфекции, особенно рефракторным к лечению, может быть некротизированная костная ткань, например у больного диабетом или другим заболеванием, характеризующимся ослабленным кровоснабжением тканей из-за сосудистой недостаточности. В этих случаях при проникновении препарата в очаг инфекции в нем может создаваться его либо пограничная, либо недостаточ­ная концентрация. В связи с этим противобактериальные средства следует назначать в больших дозах в течение продолжительного времени, чтобы обеспе­чить в костной ткани их адекватную концентрацию. Даже при продолжительном лечении хронический остеомиелит нередко не излечивается окончательно, так как некоторые бактерии в инфекционном очаге находятся в покоящемся состоянии и не поддаются действию противобактериального средства.

Абсцессы представляют особую проблему, и во многих случаях единствен­ным методом лечения служит нож хирурга. Известны, однако, некоторые исклю­чения. Например, абсцесс легких может в большинстве случаев быть излечен не оперативным путем, если он дренируется через бронхи, а противобактериаль­ные средства уничтожают бактерии в окружающей воспалительной ткани. Одна­ко легочные абсцессы 8—10 см в диаметре часто не поддаются только медика­ментозному лечению, так как в их полости не достигается достаточно эффектив­ная диффузия препарата и в то же время продолжают вегетировать возбудители. Следовательно, размер абсцесса может влиять на окончательный результат лечения. К другим абсцессам, не поддающимся только медикаментозному лече­нию, относятся абсцессы яичника, мозга и печени. Ультразвук, компьютерная томография (К.Т) и ядерно-магнитный резонанс (ЯМР) позволяют определить уменьшение размеров абсцесса. Остается неразрешенным вопрос, эквивалентны ли эти «изображения абсцессов» тем, которые были в прошлом диагностированы клинически и при которых требовалось оперативное лечение. В общем абсцессы в других участках брюшной полости необходимо дренировать, так как при ис­пользовании только противобактериальных средств большинство из них не могут быть излечены. Исключение составляют абсцессы, вызванные некоторыми ана­эробными возбудителями; препараты типа метронидазола диффундируют в по­лость абсцесса и разрушают анаэробные бактерии.

Факторы внутри абсцесса могут влиять на активность определенных меди­каментов. Например, при абсцессах, вызванных смешанной аэробной и анаэроб­ной флорой, анаэробные микроорганизмы могут продуцировать b-лактамазы, разрушающие b-лактамовые соединения, применяемые для подавления аэробных грамотрицательных бактерий. Аминогликозидные антибиотики значительно менее-активны при анаэробных абсцессах, так как для проявления их активности тре­буется аэробная среда. Активность антибиотиков этого класса зависит также от процессов окислительного фосфорилирования, обеспечивающих транспорт препарата через клеточные мембраны.

Другие местные.факторы также могут заметно влиять на эффективность противобактериальных средств. Амицогликозидные антибиотики менее эффек­тивны в кислой среде. Гентамицин или тобрамицин могут тормозить рост клебсиелл в бульоне Мюллера—Хинтона с рН 7,4 при концентрации 0,1 мкг/мл, однако в инфицированной легочной ткани, в которой рН составляет 6,4—6,5, эти условия отсутствуют. Аминогликозиды при подобном рН в 10—30 раз менее активны, чем при рН 7,4. Клеточный детрит, образующийся при разрушении лейкоцитов, соединяется с аминогликозидами и снижает их активность. В гиперосмолярной среде некоторые р-лактамовые противобактериальные препараты могут быть менее эффективными: они не вызывают гибель микроорганизмов, а лишь изменяют их форму. Такие препараты, как метенамин, нитрофурантоин, хлортетрациклин более активны в кислой среде, а эритромицин, клиндамицин и аминогликозиды — в щелочной.

Инородные тела оказывают чрезвычайно важное воздействие на реакцию макроорганизма на препараты. Например, инфекции искусственных сердечных клапанов или протезов суставов обычно не излечиваются с помощью противо­бактериальных средств, даже если микроорганизмы высокочувствительны к бак­терицидным р-лактамовым или аминогликозидным антибиотикам. Причины этого сложны, вероятно, в их основе лежит развитие гликокаликса, который прикреп­ляется к инородному телу и создает своего рода покрытие для микроорганизмов. Рядом исследователей установлено, что такие микроорганизмы, как эпидермальный стафилококк, закрепляются в мелких дефектах полипропиленового мате­риала, используемого для изготовления катетеров и других приспособлений. При изготовлении искусственных суставов используется метилакрилат, имеющий боль­шое число микротрещин, в которых содержатся микроорганизмы, покрытые фибринозным веществом и, таким образом, недоступные для действия препара­тов. Постоянные уретральные катетеры представляют другой пример инородного тела, при котором в сущности невозможно полностью уничтожить инфекционное начало. Даже силиконовые катетеры имеют на своей внутренней поверхности слой студенистого желатинозного материала. Микроорганизмы персистируют в нем, и до тех пор, пока катетер не будет удален, они не могут быть уничтожены. Другим примером инородного тела служит шовный материал. Даже учитывая то обстоятельство, что операционные раны, зашитые проволочным шовным материалом, значительно меньше подвержены инфекции, чем волокон­ным, инфекцию ран после хирургических операций на сердце обычно не удается купировать полностью до тех пор, пока проволочный шовный материал остается в послеоперационной ране, а инфекционный очаг не дренируется. Камни неза­висимо от их локализации (мочевые или желчные пути) служат убежищем для микроорганизмов. Они инфицируют камень и периодически выделяются из него, поскольку он реконструируется. Для получения оптимальных результатов при лечении местных инфекций весьма существенно при планировании лечения до­сконально знать механические, метаболические и психологические факторы: при инфекциях мочевых путей, легких и центральной нервной системы нужны раз­личные стратегические подходы.

Дата добавления: 2014-11-20