КАТЕГОРИИ: Архитектура-(3434)Астрономия-(809)Биология-(7483)Биотехнологии-(1457)Военное дело-(14632)Высокие технологии-(1363)География-(913)Геология-(1438)Государство-(451)Демография-(1065)Дом-(47672)Журналистика и СМИ-(912)Изобретательство-(14524)Иностранные языки-(4268)Информатика-(17799)Искусство-(1338)История-(13644)Компьютеры-(11121)Косметика-(55)Кулинария-(373)Культура-(8427)Лингвистика-(374)Литература-(1642)Маркетинг-(23702)Математика-(16968)Машиностроение-(1700)Медицина-(12668)Менеджмент-(24684)Механика-(15423)Науковедение-(506)Образование-(11852)Охрана труда-(3308)Педагогика-(5571)Полиграфия-(1312)Политика-(7869)Право-(5454)Приборостроение-(1369)Программирование-(2801)Производство-(97182)Промышленность-(8706)Психология-(18388)Религия-(3217)Связь-(10668)Сельское хозяйство-(299)Социология-(6455)Спорт-(42831)Строительство-(4793)Торговля-(5050)Транспорт-(2929)Туризм-(1568)Физика-(3942)Философия-(17015)Финансы-(26596)Химия-(22929)Экология-(12095)Экономика-(9961)Электроника-(8441)Электротехника-(4623)Энергетика-(12629)Юриспруденция-(1492)Ядерная техника-(1748) |
Недостаточность 5, 10-метилентетрагидрофолатредуктазы
Диагностика
Простым методом выявления усиленной экскреции сульфгидрильных соединений с мочой служит цианиднитропруссидная проба. Поскольку ее положительные результаты могут определяться также присутствием цистина и S-сульфоцистеина, необходимо исключить другие нарушения обмена серы, что обычно можно сделать по клиническим признакам. Отличить недостаточность b-синтазы от других причин гомоцистинурии удается обычно по результатам определения уровня метионина в плазме, который имеет тенденцию к повышению у больных с недостаточностью синтазы и остается в пределах нормы или снижен при нарушении образования метионина (см. далее). Для подтверждения диагноза требуется определение синтазной активности в тканевых экстрактах. Гетерозиготы могут быть идентифицированы по максимальному уровню гомоцистина после пероральной нагрузки метионином и путем определения активности синтазы в тканях. Лечение. Как и при классической фенилкетонурии, эффективность лечения определяется ранней диагностикой. У нескольких детей, у которых диагноз был установлен в неонатальном периоде, эффектом сопровождалось соблюдение обогащенной цистином диеты на фоне ограничения метионина. До сих пор заболевание у них протекает доброкачественно по сравнению с нелечеными больными сиблингами. Примерно у половины больных прием пиридоксина (25—500 мг/сут) сопровождается снижением уровня метионина и гомоцистина в плазме и моче и повышением уровня цистина в жидких средах организма. Этот эффект связан, вероятно, с умеренным повышением активности синтазы в клетках больных, у которых ферментативное нарушение характеризуется либо снижением сродства к кофактору, либо ускорением распада мутантного фермента. Поскольку эта витаминная добавка проста и, очевидно, безопасна, ее следует назначать всем больным. Пока отсутствуют данные об эффективности лечения добавками пиридоксина, начатого вскоре после рождения. Точно так же нет сведений об эффективности пиридоксиновых добавок у гетерозиготных носителей болезни.
Определение. При этой форме гомоцистинурии концентрация метионина в жидких средах организма находится в пределах нормы или снижена, поскольку недостаточность 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы обусловливает нарушение синтеза 5-метилтетрагидрофолата — кофактора образования метионина из гомоцистеина. У большинства больных отмечается дисфункция центральной нервной системы. Этиология и патогенез. Фермент 5-метилтетрагидрофолатгомоцистеинметилтрансфераза катализирует превращение гомоцистеина в метионин. Донором метильной группы, переносимой в этой реакции, служит 5-метилтетрагидрофолат, в свою очередь синтезирующийся из 5, 10-метилентетрагидрофолата под действием фермента 5, 10-метилентетрагидрофолатредуктазы. Таким образом, активность редуктазы контролирует как синтез метионина, так и образование тетрагидрофолата. Эта последовательность реакций играет ключевую роль в нормальном синтезе ДНК и РНК. Первичное снижение активности редуктазы приводит уже вторично к снижению активности метилтрансферазы и нарушению превращения гомоцистеина в метионин. Дефицит метионина и нарушение синтеза нуклеиновых кислот могут определять дисфункцию центральной нервной системы. Эта патология наследуется, очевидно, как аутосомный рецессивный признак. Клинические проявления. До настоящего времени сведения о гомоцистинурии, обусловленной недостаточностью редуктазы, получены при обследовании менее 10 детей. В наиболее тяжелых случаях уже в раннем возрасте у ребенка были заметны резкая задержка развития и атрофия головного мозга. У остальных больных в возрасте после 10 лет отмечались психические нарушения (кататония) или некоторое отставание в развитии. Клинические проявления зависят, вероятно, от степени недостаточности редуктазы.
Диагностика и лечение. Основанием для диагноза должно служить сочетание повышенной концентрации гомоцистина в жидких средах организма с нормальным или сниженным уровнем метионина. У некоторых больных снижен уровень фолата в сыворотке. Для подтверждения диагноза необходимо прямое определение активности редуктазы в тканевых экстрактах (мозг, печень, культура фибробластов). Несмотря на то что опыт лечения приэтом состоянии невелик, но у одной девочки-подростка с кататоническим психозом отметили заметное улучшение состояния и нормализацию биохимических показателей после введения фолата (5—10 мг/сут). При его отмене психические нарушения становились более тяжелыми. Это наблюдение позволяет надеяться, что ранняя диагностика с последующей терапией фолатом сможет предотвратить неврологические и психические проявления.
Недостаточность синтеза кобаламиновых (витамин В12) коферментов
Определение. Эта форма гомоцистинурии также обусловлена нарушением превращения гомоцистеина в метионин. Первичный дефект локализуется на этапе синтеза метилкобаламина—кобаламинового (витамин В 12) кофермента, необходимого для функционирования метилтетрагидрофолатгомоцистеинметилтрансферазы. Одновременно в жидких средах организма накапливается метилмалоновая кислота, поскольку нарушен синтез и второго кофермента — аденозилкобаламина, необходимого для изомеризации метилмалонилфермента А (КоА) в сукцинил-КоА. Этиология и патогенез. Как и недостаточность 5, 10-метилентетрагидрофолатредуктазы, этот дефект приводит к нарушению реметилирования гомоцистеина. В основе лежит недостаточный синтез кобаламиновых коферментов. Поскольку для переноса метильной группы с метилтетрагидрофолата на гомоцистеин необходим метилкобаламин, нарушение метаболизма витамина B12 обусловливает снижение активности метилтрансферазы. Синтез метилкобаламина нарушается на каком-то раннем этапе активации витаминного предшественника в лизосомах или цитозоле. Генетические исследования на соматических клетках указывают на возможность существования трех механизмов нарушения образования коферментов, каждый из которых наследуется аутосомным рецессивным способом.
Клинические проявления. Первый больной умер от инфекции в возрасте 6 нед. У него была отмечена резкая задержка развития. У других детей клинические проявления варьировали: у двоих были выявлены мегалобластическая анемия и панцитопения, у троих — тяжелые нарушения функций спинного и головного мозга, а у одного клиническая симптоматика была очень скудной. Диагностика и лечение. Биохимическими признаками заболевания служат гомоцистинурия, гипометионинемия и метилмалоновая ацидурия. Эти изменения могут быть выявлены и при пернициозной анемии ювенильного или взрослого типа, при которой нарушено всасывание кобаламина в кишечнике. Дифференциальному диагнозу помогает определение сывороточной концентрации кобаламина: низкой при пернициозной анемии и нормальной у больных с нарушением превращения кобаламина в коферменты. Окончательный диагноз требует доказательства нарушенного синтеза коферментов в культуре клеток. Лечение больных детей добавками кобаламина (1—2 мг/сут) достаточно перспективно: экскреция гомоцистина и метилмалоната почти достигает нормы; гематологические и неврологические признаки также нивелируются в той или иной степени.
ГЛАВА 307. НАРУШЕНИЯ АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА С НАКОПЛЕНИЕМ МЕТАБОЛИТОВ В ТКАНЯХ
Леон Е. Розенберг (Leon E. Rosenberg)
Ряд врожденных нарушений обмена веществ характеризуется отложением или накоплением в тканях избыточного количества отдельных метаболитов. Чаще всего это отражает нарушение процессов распада вещества, но в некоторых случаях механизм заболевания остается неизвестным. При многих заболеваниях накапливаются крупные молекулы, такие как гликоген, сфинголипиды, муколипиды, эфиры холестерина и мукополисахариды (см. гл. 313, 315 и 316), при других— металлы, например железо и медь (см. гл. 310 и 311). Наконец, существует группа болезней, при которых накапливаются сравнительно небольшие органические молекулы. К этой группе относится подагра (см. гл. 309), а также ряд нарушений аминокислотного обмена.
Дата добавления: 2014-11-20; Просмотров: 580; Нарушение авторских прав?; Мы поможем в написании вашей работы! Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет |