Этиология. Глава 3. Ревматоидный артрит

Специальная часть

Глава 3. Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хронический прогрессирующий симметричный полисиновит, приводящий к посте­пенной деструкции суставов и сочетающийся с продукцией антител к IgG, а в ряде случаев — с характерными внесуставными поражения­ми. В связи с недостаточной изученностью этиологии и патогенеза, а также отсутствием специфических клинических, лабораторных и инструментальных признаков заболевания (особенно на ранних эта­пах) трактовка конкретного пациента именно как больного РА часто затруднена и нередко оказывается ошибочной. Последнее обстоя­тельство осложняет формирование точных представлений о распро­страненности заболевания, закономерностях его развития, клиниче­ских проявлениях и, что особенно важно, — о реакциях на терапию. Несомненно, что многие сообщения об эффективности новых мето­дов лечения (особенно нетрадиционных) РА, не подтвержденные последующими исследованиями, в действительности были связаны с лечением больных иными заболеваниями. Диагностика этой болезни на первых этапах во многом вероятностна, и диагноз должен удов­летворять ряду критериев, среди которых наиболее признаны крите­рии Американской ревматологической ассоциации (см. ниже). Использование этих критериев в эпидемиологических исследовани­ях позволило создать основу для относительно достоверных пред­ставлений о распространенности РА и заболеваемости им.

РА — центральная проблема современной ревматологии. Это объясняется прежде всего его значительной и повсеместной распро­страненностью, поражением людей любого возраста, в том числе наиболее трудоспособного, тяжестью болезни, неуклонным прогрессированием и очень частой инвалидизацией. Кроме того, это заболе­вание является сосредоточением таких основных теоретических проблем медицины, как иммунитет и аутоиммунная патология, ост­рое и хроническое воспаление, иммуногенетика, половой диморфизм и др. Поэтому не случайно, что успехи в изучении и особенно в тера­пии больных РА оказывают существенное влияние на развитие не только ревматологии, но и медицины в целом.

Распространенность заболевания весьма велика и в среднем со­ставляет около 0,7% среди всего населения. Ежегодная заболевае­мость за последние десятилетия также сохраняется на довольно высоком уровне, составляя 0,02%.

Причины РА неизвестны, и поэтому его этиология остается несо­вершенной, во многом предположительной. Тем не менее существует множество фактов, которые в своей совокупности объективно харак­теризуют заболевание, выделяют его своеобразие и создают основу для возможного патогенетического анализа. В связи с этим все фак­торы и признаки, которые могут расцениваться как предрасполагаю­щие к РА, относительно закономерно сочетающиеся с ним или влия­ющие на его течение, должны быть тщательно рассмотрены. Весьма вероятно, что их адекватная расшифровка окажется важным клю­чом к уточнению механизма развития болезни.

Первое бесспорное описание РА принадлежит Beauvais в 1801 г. В качестве главных факторов, ответственных за учащение заболевае­мости в последующие годы, предполагают урбанизацию и индустриа­лизацию общества с резким увеличением скученности населения, на­растанием контактов с новыми для него химическими веществами и ухудшением микробиологической обстановки. Понятно, что эти обстоятельства должны неизбежно привести к резкому возрастанию сенсибилизирующих влияний с реальной вероятностью развития иммунной патологии.

В пользу подобных представлений свидетельствуют наблюдения за генетически однородной этнической группой в Южной Африке. Среди представителей данной негритянской народности, живущих в деревнях, Р. Beighton и соавт. (1975) обнаружили лишь одну женщи­ну с вероятным РА, тогда как в городе РА встречался у них с такой же высокой частотой, как у белого населения. Не раз сообщалось об относительной редкости данного заболевания среди коренных жите­лей тропической и субтропической Африки, в то время как в США нет различий в его частоте между белыми и неграми (хотя последние болеют несколько легче). Еще одной причиной нарастания заболева­емости РА за последние два столетия может быть общий прогресс медицины, благодаря чему оказалось возможным выживание людей с врожденными дефектами иммунной системы, способствующими прямо или косвенно развитию данного заболевания.

Среди предрасполагающих факторов следует прежде всего ука­зать на пол и возраст. Женщины болеют РА значительно чаще, чем мужчины (по обобщенным статистическим данным в 3—5 раз). В то же время для серопозитивных больных в возрасте от 16 до 35 лет соотношение женщин и мужчин составляет 6,8:1. С возрастом общая частота РА нарастает, но среди женщин это нарастание происходит постепенно, а среди мужчин отмечается резкий «скачок» после 60 лет. Средний возраст начала заболевания для женщин, по данным D. Mitchell и соавт. (1983), равняется 40,8 года, а для мужчин— 44,6 года.

Среди молодых мужчин РА встречается значительно реже, но с возрастом различия стираются и соотношение больных женщин и мужчин уменьшается до 1,9:1. Какой именно фактор препятствует заболеваемости молодых мужчин и способствует ей у женщин, точно не установлено, хотя наиболее вероятно, что речь идет о гормональ­ных факторах. Об этом свидетельствуют, в частности, закономерно развивающиеся ремиссии болезни во время беременности и столь же обычные обострения после родов. Еще большее значение имеет не­давно установленный факт, что прием женщинами противозачаточ­ных гормональных средств сопровождается снижением заболевае­мости РА в 2 раза [Vandenbroucke J., 1983].

Предположения о расовых различиях в заболеваемости РА не подтвердились, распространенность этого заболевания среди раз­личных рас примерно одинакова (влияние генетических факторов мы рассматриваем ниже в специальном разделе).

Устоявшееся мнение о том, что РА является болезнью стран с умеренным климатом, также было опровергнуто. Он встречается с весьма близкой частотой в Европе, США, Канаде, Ямайке, Нигерии, Порто-Рико и на Аляске.

Не подтвердилось также предположение о возможной связи раз­вития заболевания с особенностями питания и характером трудовой деятельности.

По данным национальной службы здравоохранения США (1966), определенное значение могут иметь некоторые социально-экономические и семейные факторы. Так, среди мужчин с более вы­соким уровнем образования отмечалась тенденция к меньшей часто­те РА. У женщин подобная тенденция не прослеживалась. Разведен­ные мужчины и незамужние женщины, а также женщины старше 45 лет, не имеющие детей, болели достоверно реже. Среди мужчин с наиболее низким доходом заболевание встречалось в 2 раза чаще. Значение этих фактов, к тому же не проверявшихся специально другими исследователями, пока трудно оценить. Однако обращает внимание, что мужчины оказываются более чувствительными к факторам внешней среды, тем самым подчеркивается более стабиль­ная роль эндогенных факторов у женщин.

3.1.1. Роль инфекционных факторов

В течение многих десятилетий предпринимаются безуспешные попытки найти непосредственный инфекционный возбудитель РА. В основе такого стремления на первых этапах лежала упрощенная трактовка клинической картины заболевания. Нередко наблюдаю­щиеся острое начало, лихорадка, потливость, похудание,.увеличение лимфатических узлов и иногда селезенки вызывали у врачей уверен­ность в инфекционной природе болезни. Определенную роль сыгра­ло также ошибочное представление о близости РА и ревматизма, поскольку роль стрептококковой инфекции в развитии последнего ^ыла установлена полвека назад. Поэтому еще в 50—60х годах от­дельные авторы осуществляли при РА активное удаление очагов хронической стрептококковой инфекции и «профилактику» рециди­вов заболевания с помощью бициллина, что оказалось неэффектив­ным и было оставлено.

Мнению об инфекционной природе РА способствовало нередкое развитие болезни и особенно ее рецидивов после гриппа и других острых респираторных заболеваний, хотя в действительности при этом речь идет о типичной «параллергии», весьма свойственной аутоиммунным процессам. Конкретными механизмами при этом могут быть адъювантное влияние инфекционных антигенов, повышение сосудистой проницаемости с облегчением контактов аутоантигенов и аутоантител, активация комплемента и т. д.

Ряд ревматологов, подчеркивая отмечаемую в клинических ус­ловиях хронологическую связь болезни с различными инфекциями, полагали, что роль инфекции в развитии РА ведущая, но не специфи­ческая, а сенсибилизирующая. Это нашло отражение в неправиль­ном названии болезни — «инфекционный неспецифический артрит», использовавшемся в нашей стране более 30 лет и породившем устой­чивые ошибочные представления о целесообразности его антибиоти­ческой терапии. Однако большинство исследователей стремились отыскать специфический микроорганизм, вызывающий РА.

Ряд авторов сообщали о выделении из воспаленной синовиальной оболочки при РА дифтероидоподобных микробов, относящихся к виду Proprionibacteria (ранее называвшихся Corynebacteria). Значе­ние этих результатов подтверждалось, казалось бы, обнаружением антигенов указанных микроорганизмов в экстрактах лейкоцитов и синовиальной жидкости соответствующих больных. Адекватные контрольные исследования (которые, к сожалению, проводятся от­нюдь не всегда и в настоящее время) позволили, однако, полностью отвергнуть этиологическую роль Proprionibacteria в развитии РА. Оказалось, что эти микроорганизмы и их антигены с сопоставимой частотой обнаруживались и при других заболеваниях, являясь, по-видимому, непатогенными или условнопатогенными сапрофитами.

В 70х годах в качестве вероятного возбудителя РА рассматрива­лась микоплазма (Mycoplasma pneumoniae). Такая точка зрения, несомненно, поддерживалась тем, что у ряда животных (свиньи, крысы, индейки) в естественных условиях встречаются микоплазменные инфекции, сопровождающиеся острыми и хроническими артритами. В развитие данной концепции появились работы об обна­ружении микоплазм в синовиальной мембране и суставном экссуда­те у больных РА. Последующая целенаправленная проверка этих наблюдений с использованием наиболее совершенных исследова­тельских методик не подтвердила их. Кроме того, было установлено, что у животных при инфекциях, вызванных микоплазмами, эти мик­роорганизмы выделяются из полости воспаленного сустава лишь в течение короткого времени в начале заболевания. В последующем, несмотря на развитие (прежде всего у свиней) хронического де­структивного артрита, ткани сустава остаются стерильными. Поэто­му данный хронический артрит, строго говоря, не может быть назван микоплазменным.

Не подтвердилась также точка зрения J. Mannson и В. Olhagen (1974) о вероятной причинной связи РА с одним из представителей кишечной микрофлоры — Clostridium perfringens, количество которого, по наблюдениям этих исследователей, в кишечном содержимом при данном заболевании увеличивается (более 100 000 микробов на 1 г испражнений) и сопровождается усиленной продукцией аль­фатоксина. Эти авторы подчеркивают также, что в своих экспери­ментах им удавалось вызвать у свиней артрит, напоминающий ревматоидный, после предварительного увеличения количества клостридий в кишечнике этих животных. Концепция J. Mannson, однако, была отвергнута результатами проверочных исследований, обнару­живших, с одной стороны, избыточное содержание клостридий так­же у больных другими ревматическими заболеваниями, а с другой — отсутствие каких-либо ревматических проявлений у большинства лиц с обилием этих микробов в кишечнике.

Поскольку все попытки выделить из организма больных РА этио­логически существенные живые микроорганизмы окончились неуда­чей, сторонники бактериального происхождения болезни предполо­жили, что в суставных тканях больных содержатся не живые микро­бы (в частности, обитающие в пищеварительном тракте), а их анти­гены. Предполагалось, что синовиоциты и макрофаги синовиальной оболочки фагоцитируют некоторые бактериальные антигены, кото­рые не поддаются дальнейшей деградации и поэтому длительно остаются в синовии, поддерживая тем самым хронический воспали­тельный процесс. Эта концепция косвенно опиралась на эксперимен­ты с парентеральным назначением животным пептидогликанов, со­держащихся в наружных мембранах микробных клеток; в результа­те у этих животных развивался хронический артрит с элементами деструкции суставов. Конкретная проверка этого механизма у людей позволила, однако, отвергнуть его. В биоптатах синовиальной обо­лочки больных РА не удалось обнаружить бактериальных антигенов даже при использовании особо чувствительного метода масс-спектрометрии, позволяющего определять миллиардные доли грамма ана­лизируемого вещества.

Развитие вирусологии привело к возникновению множества кон­цепций вирусного происхождения РА. Этому в определенной степе­ни способствовали возможность воспроизведения в эксперименте вирусных артритов у животных и в еще большей мере — существо­вание многих известных вирусных болезней человека, сопровождаю­щихся острым и (реже) хроническим артритом.

Так, введение вируса простого герпеса в один коленный сустав кролика вызывает артрит не только данного, но и симметричного су­става, причем длительность болезни составляет несколько месяцев. Аналогичным образом, вирус краснухи при введении в коленные суставы кролика может вызвать как острый, так и хронический арт­рит. Примечательно, что даже после внутривенного введения кроли­кам этого вируса его антигены могут обнаруживаться в хондроцитах суставного хряща [London W. et al., 1970]. Следует подчеркнуть, однако, что ни клинические проявления, ни тем более морфологиче­ские признаки этих моделей вирусного артрита не обнаруживают действительного сходства с РА.

Естественно, что поражение суставов при вирусных инфекциях человека привлекало особое внимание исследователей. Существует 17 различных по структуре, свойствам и спектру патогенности виру­сов, которые вызывают у людей инфекции, сопровождающиеся артритом: вирусы гепатита В, Эпштейна—Барр, натуральной оспы, ветряной оспы, простого герпеса, краснухи, кори, эпидемического паротита, ЭХО, аденовирусы и др. Еще около 40 являются возбуди­телем заболеваний, сопровождающихся выраженными артралгиями [Utsinger P. et al., 1985]. Большинство вирусных артритов острые и заканчиваются в течение первых 3—5 нед, но в отдельных случаях они протекают хронически. Наиболее часто поражаются коленные, лучезапястные, голеностопные, проксимальные межфаланговые (рук) и пястно-фаланговые суставы, причем нередко — симметрич­но. У женщин вирусные артриты встречаются чаще, чем у мужчин, а у взрослых — относительно чаще, чем у детей.

Особое внимание привлекают вирусные заболевания, сочетающи­еся с артритами и такими иммунопатологическими механизмами, которые могут иметь общее значение для развития суставной воспа­лительной патологии. Наиболее существенными в этом отношении представляются следующие три патогенетических механизма.

А. Иммунокомплексный механизм развития вирусного артрита, наиболее доказанный для острого или подострого полиартрита, весьма часто наблюдаемого в продромальном (преджелтушном) периоде гепатита В. При этом в крови дей­ствительно удается обнаружить циркулирующие иммунные ком­плексы типичного состава — в них входят поверхностный антиген гепатита В (так называемый австралийский антиген — HBsAg), ан­титело к нему и компоненты комплемента. В синовиальной оболочке воспаленного сустава методом иммунофлюоресценции определялись отложения HBsAg. Иногда у больных гепатитом В имеются, помимо артрита, и другие клинические проявления, считающиеся характер­ными для иммунокомплексной патологии, — кожные сыпи (чаще зудящие, типа крапивницы), васкулит, нефрит, миозит.

Существует всего лишь единственное наблюдение достоверного РА, развившегося непосредственно после синовита, оказавшегося проявлением гепатита В [Morris E., Stevens M., 1978]. Наиболее вероятно, что речь в этом наблюдении идет о случайном сочетании двух часто встречающихся различных болезней. Анализ циркулиру­ющих иммунных комплексов при РА не позволил обнаружить в них каких-либо вирусных компонентов. Поэтому, хотя иммунные комп­лексы имеют значение в патогенезе РА, нет оснований полагать, что у этих больных образование комплексов связано с вирусной ин­фекцией.

Б. Непосредственное артротропное влияние вируса считается наиболее очевидным при краснухе. Прямое воз­действие возбудителя с возможностью его выделения из воспаленно­го сустава с достаточным основанием показано при наиболее типич­ном для краснухи остром артрите. Частота последнего при данном заболевании весьма высокая: во время крупной эпидемии в США и Англии в 1940 г. она составляла 30% (!) у взрослых и детей. Артрит встречается преимущественно у женщин и длится обычно несколько дней, реже 3—4 нед. Число пораженных суставов невелико (чаще 2—4), характерно симметричное вовлечение в процесс суставов кис­тей рук, коленных и голеностопных.

После введения в практику в 1969 г. живой ослабленной вакцины для профилактики краснухи стало очевидным, что после вакцинации нередко развиваются артриты, неотличимые от таковых при обычной краснухе, а частота артралгий у женщин превышает 40%.

Для ревматологии особое значение имеет факт сравнительно редкого, но тем не менее бесспорно доказанного развития у больных краснухой и после вакцинирования хронического артрита, который может длиться годами. Прямое артротропное влияние вируса при этих вариантах воспаления суставов гораздо менее вероятно. Более обоснованно полагать, что в этих случаях воспалительный процесс является результатом иммунных клеточных реакций, возможно, за счет длительного сохранения вируса в лимфоцитах [Chantler J. et al., 1982]. Действительно, D. Ford и A. Tingle (1980) показали, что лим­фоциты больных с хроническим поствакцинальным артритом отве­чают на воздействие вируса краснухи повышенной пролиферативной реакцией. Гуморальных иммунных нарушений у подобных боль­ных не обнаруживалось. Интересно наблюдение Р. Utsinger (1979), который обнаружил у двух больных с хроническим артритом после вакцинации ослабленным вирусом краснухи необычные свойства лимфоцитов, выделенных из синовиальных биоптатов. Эти лимфо­циты не проявляли какой-либо токсичности по отношению как к культурам клеток, зараженных вирусом краснухи, так и к несколь­ким линиям культур синовиальных клеток. В то же время лимфоци­ты каждого из этих больных давали четкий токсический эффект на собственные синовиоциты и на синовиоциты второго пациента. В связи с этим автор высказывает вполне обоснованное предположе­ние об образовании в синовиальных клетках под влиянием вируса краснухи неоантигена, который вызывает клеточную иммунную ре­акцию, приводящую к развитию хронического артрита.

Несмотря на некоторую клиническую близость хронического артрита при краснухе и РА (длительное течение, рецидивирование, преимущественная заболеваемость женщин, симметричность пора­жения, частое вовлечение в процесс проксимальных межфаланговых суставов, лечебный эффект преднизолона и НПВП) и неоднократ­ные попытки этиологически связать эти заболевания, в настоящее время нет оснований считать, что РА вызывается вирусом краснухи.

В литературе имеется всего 2 наблюдения, в которых артрит у больных краснухой завершился развитием достоверного РА [Martenis Т. et al., 1968; McCormick H. et al., 1978]. В подобных слу­чаях речь может идти скорее о случайном сочетании двух частых заболеваний либо о предрасполагающем влиянии вирусного артрита на проявления РА (повышение сосудистой проницаемости в тканях сустава и т. д.).

Отдельные авторы отмечают несколько более частое повышение уровня антител к вирусу краснухи у больных РА по сравнению с другими ревматическими заболеваниями [Deinard A. et al., 1974], но многочисленные проверочные исследования опровергли этот факт [Hart H., Marmion В., 1977, и др.].

A. Grayzel и С. Beck (1970) отметили повышенную резистентность ревматоидных синовиоцитов к воздействию вируса краснухи и полагали, что это может отражать наличие предшествующей ин­фекции данным вирусом. Впоследствии, однако, было показано, что этот феномен скорее вызван повышенной секрецией гиалуроновой кислоты, которая блокирует контакт вирусов с синовиоцитами и тем самым, естественно, увеличивает их резистентность [Patterson R. et al., 1975]. В то же время вирус краснухи как таковой, несмотря на применение совершенных методик, никогда не удавалось обнару­жить в синовиальных клетках при PA [Nowal M., Marmion В., 1976]. Антитела к вирусу краснухи также не обнаруживались ни в криопреципитатах из суставного экссудата, ни в элюатах синовиаль­ной оболочки при PA [Zvaifler N., 1973; Cremer N. et al., 1974; Hart H., Marmion В., 1977]. Лишь однократно H. Chattopadhyay и соавт. (1979) обнаружили в ревматоидной синовиальной мембране плазматические клетки, секретирующие антитела к вирусу краснухи, но эти результаты более не воспроизводились.

Таким образом, накопленный материал позволяет отклонить предположение о закономерном участии вируса краснухи в развитии РА. В то же время следует иметь в виду, что этот вирус способен вы­зывать хронические синовиты, которые могут неправильно тракто­ваться как РА. Интересно, что такие артриты, верифицированные выделением живого вируса из синовиального экссудата и обнаруже­нием соответствующих антигенов в 'синовиальной мембране, встре­чались также у лиц, не имевших в прошлом клинических проявле­ний краснухи [Grahame R. et al., 1983].

В. Вирусное индуцирование аутоиммунной патологии. Этот вариант патогенного влияния в представлении ряда исследователей связывается с влиянием вируса Эпштейна—Барр, который за последние годы часто выступает как один из веро­ятных этиологических факторов РА. Этот вирус, являющийся возбу­дителем лимфомы Беркитта, одного из вариантов рака носоглотки и инфекционного мононуклеоза, широко распространен в человече­ской популяции. Не менее чем у 80% практически здоровых людей имеются серологические признаки инфицирования этим вирусом.

Уникальной особенностью вируса Эпштейна—Барр является его способность неспецифически (т. е. без участия антигена) стиму­лировать человеческие В-клетки к пролиферации и активной продук­ции тех иммуноглобулинов, выработка которых для данных клеток генетически детерминирована. Все В-лимфоциты человека имеют на своей поверхности рецепторы для вируса Эпштейна—Барр, и по­этому после контакта с ним возникают многочисленные клоны акти­вированных В-лимфоцитов, секретирующих различные (но специ­фические для данного конкретного клона) антитела и аутоантитела. В этом смысле вирус Эпштейна—Барр должен рассматриваться как поликлональный активатор В-клеток. После инфицирования человека, которое в большинстве случаев клинически бессимптомно, вирус Эпштейна—Барр остается в В-клетках в латентном состоянии, но сохраняет способность к по­следующему активированию. Конкретные проявления такого отно­сительно скрытого вирусоносительства могут иметь разную степень выраженности.

Так, при малой активности вируса он не размножается, В-клетка остается жизнеспособной, инфекционные частицы из нее не выделя­ются. Однако и при этом под влиянием вирусного генома в инфици­рованной В-клетке вырабатываются антигены, к которым человече­ский организм продуцирует антитела. Один из основных антигенов такого типа образуется в ядре В-клетки и носит международное название EBNA (Ebstein — Barr nuclear antigen). Он обнаружен во всех клетках, содержащих геном вируса Эпштейна—Барр, и при отсутствии активации этого вируса служит единственным проявле­нием инфицированности им.

При начальной степени активации вируса (но до его явной репликации) в клетках возникают еще три индуцированных вирусным геномом антигена, один из которых в основном связан с ядром, вто­рой — с цитоплазмой и третий — с клеточной мембраной. Эти три антигена объединяются понятием «ранний антигенный комплекс» — ЕАС [early antigen complex). Очевидная активация вируса Эпштейна—Барр, проявляющаяся репликацией его ДНК и образованием новых инфекционных частиц, сопровождается возникновением в клетке позднего антигенного комплекса. Важнейшей составной частью этого комплекса служат компоненты капсида (белковой обо­лочки вирусной ДНК) — вирусный капсидный антиген (VCA).

Клинические проявления инфекционного мононуклеоза, вызван­ного вирусом Эпштейна—Барр, подтверждают представления об активировании этим вирусом В-клеток. В крови обнаруживают мно­гочисленные аутоантитела и иммунные комплексы, содержащие иммуноглобулины и компоненты вируса. Типичные для этого забо­левания «моноцитоидные клетки», или «лимфомоноциты», представ­ляют собой в действительности активированные Т-лимфоциты, фун­кция которых заключается в уничтожении инфицированных виру­сом В-лимфоцитов. В то же время, несмотря на частоту артралгий (до 10%), артрит при инфекционном мононуклеозе встречается очень редко. До настоящего времени при этом заболевании описано не более 15 случаев истинного артрита. Последний протекает срав­нительно остро и заканчивается в течение первого месяца, чаще бы­вает симметричным, поражает в основном коленные, лучезапястные, пястно-фаланговые и проксимальные межфаланговые суставы. В си­новиальной жидкости у нескольких больных преобладали моноциты и лимфоциты. РФ ни у одного больного не обнаруживался. Кроме того, описана всего лишь одна больная хроническим серонегативным симметричным полиартритом с небольшими эрозивными изменения­ми, у которой обнаружены высокие титры антител к антигенам виру­са Эпштейна—Барр (EBNA, ЕАС и VCA).

Таким образом, анализ течения вирусной инфекции у человека не дает оснований считать, что вирус Эпштейна—Барр обладает очевидными артритогенными свойствами, поскольку развитие артрита при этой часто встречающейся инфекции является не закономерностью, а редким исключением. Данное обстоятельство не позволят считать вирус единственной причиной рассмотренного артрита.

Представления о возможной связи РА с вирусом Эпштейна—Барр базируются прежде всего на данных М. Alspaugh и Е. Tan 1975, 1976). Эти авторы отметили, что в сыворотке крови больных А часто обнаруживается преципитирующее антитело, реагирующее антигеном из экстракта культуры ткани только тех человеческих.лимфоцитов, которые под влиянием вируса Эпштейна—Барр трансформировались в постоянно пролиферирующую самоподдерживающуюся клеточную линию (существует несколько подобных стандартных линий, широко применяющихся в различных странах, — Raji, ЕВ3 и особенно Wil3),. Этот антиген отличается от ранее описанного EBNA, хотя локализуется также в ядрах В-клеток, зараженных вирусом. Считается, что он представляет собой белок, синтез которого кодируется или регулируется геномом вируса Эпштейна—Барр. Этот антиген получил название RANA (аббреви­атура от англ. rheumatoid arthritis associated nuclear antigen, т. е. ядерный антиген, сочетающийся с РА). Строго говоря, такое название неточно, поскольку с РА сочетается не RANA, а антитела к нему.

Более частое по сравнению с контролем обнаружение антител к RANA при РА не может считаться доказательством участия вируса Эпштейна—Барр в развитии этой болезни. Дело в том, что как при заболеваниях, определенно вызванных данным вирусом, так и при РА, не обнаруживается параллелизма между антителами к RANA и к бесспорно вирусным антигенам (прежде всего к VCA), являющим­ся единственным достоверным доказательством перенесенной ин­фекции. Отсюда следует естественный вывод о том, что RANA — не прямой результат вирусной инфекции [Venables P. et al., 1981], а скорее частый, но не обязательный сопутствующий белок, который может продуцироваться и при иных патологических процессах.

Против особой роли вируса Эпштейна—Барр в этиологии РА еще более определенно свидетельствуют другие данные. Так, при ис­пользовании собственно вирусных антигенов (EBNA, EAC и VCA) оказывается, что приблизительно равное количество больных РА и здоровых людей (до 20%) ранее не были инфицированы. Это по меньшей мере означает необязательность связи болезни с вирусом. Титры соответствующих антител у больных и здоровых также были одинаковыми или различались нерезко. Особенно важно, что и у больных в начальном периоде РА, с длительностью болезни до 6 нед, когда можно было бы ожидать наиболее четких серологических при­знаков перенесенной инфекции, уровень этих антител оказался та­ким же, как у здоровых [Silverman S., Schumacher H., 1981].

Приведенные данные делают весьма сомнительным прямое при­чинное значение вируса Эпштейна—Барр для развития РА. В то же время удалось установить, что некоторые косвенные признаки этой вирусной инфекции, по-видимому, отражают не ее этиологическую роль в развитии РА, а свойственный данному заболеванию исходный дефект в клеточных иммунных реакциях. Оказалось, что Т-клетки больных РА, обладая практически нормальной функцией по всем основным показателям клеточного иммунитета (в том числе и анти­вирусного), имеют уникальный избирательный дефект — у них су­щественно нарушена способность регулировать реакцию В-клеток именно на вирус Эпштейна—Барр. В норме и при других ревмати­ческих заболеваниях (в частности, у больных спондилоартритами и СКВ) Т-клетки активно тормозят индуцированый данным вирусом синтез В-клетками иммуноглобулинов и бластную трансформацию и пролиферацию В-клеток. При РА эта способность Т-клеток резко снижена [Tosato G. et al., 1981; Hasler P. et al., 1983], что может быть связано с меньшей продукцией ими интерферона именно на рассмат­риваемый вирус, а также с меньшей активностью естественных кил­леров по отношению к нему [Bluestein Н., 1985]. Интересно, что если из зараженной вирусом Эпштейна—Барр культуры лимфоцитов больных РА удалить Т-лимфоциты пациента и заменить их Т-лимфоцитами здоровых, то реакция В-лимфоцитов на вирус приближа­ется к нормальной [Depper J. et al., 1981; Stierle Н. et al., 1983].

Таким образом, отмечаемая рядом авторов активность вируса Эпштейна—Барр у больных РА может рассматриваться не как при­чина этой болезни, а как следствие присущего больным с данным заболеванием избирательного дефекта Т-лимфоцитов. Действитель­ная структура и сущность данного дефекта не выяснены. Неизве­стно, в частности, является ли он приобретенным или генетически обусловленным, первичным или отражающим нарушения в других биологических системах и т. д. Своеобразно, что аналогичный де­фект Т-лимфоцитов среди больных другими заболеваниями обнару­жен только при рассеянном склерозе — заболевании, которое кли­нически не имеет ничего общего с РА, но, возможно, также представ­ляет собой хроническое, преимущественно органоспецифическое, аутоиммунное заболевание с явной патологией клеточного иммуни­тета.

Некоторые авторы полагают, что, поскольку вирус Эпштейна—Барр является поликлональным активатором В-клеток, он стимули­рует выработку В-клетками антител и аутоантител, вызванных при РА иными антигенами. Это может быть одной из причин хронизации заболевания. Данное предположение, представляющееся теоретиче­ски вполне логичным, остается пока гипотетическим.

Таким образом, клинико--патогенетический анализ вирусных артритов и многолетнее наблюдение за их динамикой не позволили установить этиологическую связь соответствующих вирусов с разви­тием РА. Безуспешными оказались также тщательные вирусологиче­ские исследования у больных РА. Принципиальное значение в этом отношении имели отрицательные результаты опытов по «зараже­нию» животных экстрактами тканей больных РА, хотя некоторые авторы пытались объяснить эту неудачу тем, что вызывающий бо­лезнь вирус может быть патогенным только для человека. Эти сомнения были отвергнуты уникальными исследованиями по введению ревматоидной синовиальной жидкости в суставы людям [Levinsky W., Lansbury J., 1951]. Еще далее в этом отношении пошли авто­ры, которые имплантировали людям ткань ревматоидных узелков и переливали плазму больных, богатую РФ, а также плазму в сочета­нии с лейкоцитами [Harris J., Vaughan J., 1961]. Никакой патологии у реципиентов не возникло.

С помощью вирусологического исследования, включающего раз­носторонние методы анализа (электронная микроскопия, осаждение по градиенту плотности, культура ткани, анализ цитопатических эффектов, введение радиоактивной метки в предшественники нукле­иновых кислот, биохимический анализ суставных тканей на содер­жание характерных для вирусов последовательностей нуклеиновых кислот и др.), в тканях больных РА не обнаружено каких-либо сле­дов вирусов, в том числе и привлекавших особое внимание медлен­ных, латентных вирусов [Middleton P., Highton Р., 1975; Nowal M., Marmion В., 1976, и др.].

Не увенчались успехом и попытки таких косвенных доказа­тельств участия вирусов в развитии РА, как ссылки на более высокий уровень интерферона в синовиальной жидкости и клеточных культу­рах больных этим заболеванием и на нарастание в ревматоидных синовиальных клетках активности фермента ДНК-полимеразы (предполагалось, что последнее может косвенно указывать на репликацию вирусов). Строго проведенные уточняющие исследования позволили заключить, что эти факты наиболее обоснованно могут быть связаны с более высоким содержанием в синовиальном воспа­лительном экссудате лейкоцитов (нейтрофилов и стимулированных лимфоцитов) и нуклеиновых кислот [Nowal M. et al., 1975]. Истин­ные вирусные полимеразы нуклеиновых кислот у больных РА не бы­ли обнаружены [Nowal M. et al., 1975, 1976; Spruance S. et al., 1975].

Участию вирусов в развитии РА в определенной степени противо­речит также отмеченная у больных этим заболеванием in vitro сни­женная иммунологическая реактивность лимфоцитов на вирусные антигены [Wolf R., 1978; Chattopadhyay H. et al., 1979].

Дата добавления: 2014-11-20