Основные принципы химиотерапии туберкулеза

Химиотерапия туберкулеза заключается в приеме противотуберкулезных препаратов, уничтожающих МБТ (бактерицидный эффект) или подавляющих размножение МБТ (бактериостатический эффект).

Длительное непрерывное комбинированное лечение противотуберкулезными препаратами называется курсом химиотерапии.

Курс химиотерапии состоит из двух фаз (таблица 12-1).

Фаза	Характеристика
I фаза интенсивной терапии	Бактерицидная фаза лечения, в которой происходит быстрая гибель МБТ и прекращение бактериовыделения, ликвидируются клинические проявления заболевания, уменьшаются инфильтративные и деструктивные изменения в месте поражения
II фаза продолжения терапии	Направлена на полное уничтожение возбудителя и обеспечивает дальнейшее уменьшение воспалительных изменений и инволюцию туберкулезного процесса, восстановление функциональных возможностей организма

Интенсивную фазу курса химиотерапии у больных ТБ (при наличии бактериовыделения и/или тяжелой сопутствующей патологии), следует проводить в условиях стационара, что связано с необходимостью, прежде всего, изолировать заразного пациента. Длительность стационарного лечения для пациентов с лекарственно-чувствительным туберкулезом составляет обычно 2-3 месяца. Для пациентов, проходящих лечение по поводу МЛУ-ТБ, стационарный этап является гораздо более продолжительным и в среднем достигает 6-8 месяцев а, т.е. до окончания интенсивной фазы лечения или до абацилирования.

Интенсивную фазу лечения больным с ограниченными формами туберкулеза без бактериовыделения и вторую фазу химиотерапии целесообразно проводить в амбулаторных условиях. Больные приходят за лекарствами в лечебное учреждение по месту проживания, где принимают препараты в присутствии медработника.

Основные принципы химиотерапии перечислены в таблице 12-2.

Таблица 12-2 − Основные принципы химиотерапии туберкулеза

Стандартная	Режим ХТ в соответствии с категорией пациента
Адекватная	Дозы препаратов в зависимости от массы тела
Контролируемая	Прием ПТП в присутствии медработника
Непрерывная	Без перерывов в приеме ХП
Комплексная	Использование ПТП, вспомогательных методов лечения и диетотерапии

12.3. Как классифицируют противотуберкулезные препараты?

Противотуберкулезные препараты подразделяют на две группы: основные (I ряд) и резервные (II ряд), которые используют при лечении резистентных форм туберкулеза (таблица 12-3).

Таблица 12-3 − Противотуберкулезные препараты (ПТП)

Основные (первого ряда)	Резервные (второго ряда)
Изониазид (H) Рифампицин (R) Пиразинамид (Z) Этамбутол (E) Стрептомицин (S)	Канамицин (Km) Амикацин (Am) Капреомицин (Cm) Офлоксацин (Ofx) Левофлоксацин (Lfx) Моксифлоксацин (Mfx) Протионамид (Pto) Этионамид (Eto) Циклосерин (Cs) ПАСК (PAS)

12.4. Какие стандартные режимы химиотерапии используются для лечения пациентов, больных туберкулезом?

Для лечения пациентов, больных туберкулезом, используют два основных стандартных режима химиотерапии для лечения лекарственно-чувствительного ТБ и режим лечения лекарственно-устойчивых форм ТБ (таблица 12-4).

Режим ХТ	Категория пациентов	Режим лечения
I режим	Впервые выявленные пациенты	2HRZE/4HR(Е)
II режим	Повторные курсы лечения	3HRZE/5HRE
Индивидуальная схема лечения	Пациенты с МЛУ-ТБ	Индивидуальный подбор ПТП в зависимости от тестов лекарственной чувствительности

12.5. Как обеспечивается контролируемое лечение больного туберкулезом в стационаре и амбулаторно?

Химиотерапия по стандартным режимам под непосредственным наблюдением ─ важнейший компонент стратегии DOTS. Лечение под непосредственным наблюдением (или контролируемое лечение) означает, что лицо, контролирующее процесс лечения, каждый раз наблюдает за тем, как больной принимает таблетки и одновременно выявляет проявления побочного действия лекарств, проводит постоянное обучение и информацию пациента и его родственников.

Контролируемая химиотерапия может проводиться в условиях стационара или амбулаторно. Может проводиться специалистами фтизиатрической службы в противотуберкулезных учреждениях или работниками ПМСП.

Необходимо организовать противотуберкулезную помощь таким образом, чтобы больной получал лечение в максимальной близости к месту проживания (или к месту работы). В этом случае контролируемое лечение проводят работники ПМПС, а специалисты фтизиатрической службы контролируют все вопросы лечения. Больной должен ежедневно посещать процедурный кабинет для приема противотуберкулезных препаратов в удобное для него время.

Технология контролируемого приема противотуберкулезных препаратов:

· Взять карту лечения пациента и проверить перечень принимаемых препаратов.

· Достать все лекарства, которые в этот день должен принять пациент.

· Проследить, как пациент проглатывает таблетки.

· Инъекционные препараты вводят после того, как пациент принял таблетки.

· После окончания процедуры необходимо записать данные о приеме лекарств в карту лечения пациента с ТБ.

12.6. Что такое приверженность к лечению, как она формируется?

Из-за длительности химиотерапии бывает трудно поддерживать в больном желание соблюдать режим и вылечиться. Тем более, что после нескольких недель лечения больные чувствуют себя значительно лучше и прекращают принимать препараты. Формирование приверженности к лечению является важным пунктом в противотуберкулезной работе.

Приверженность или «комплаенс» в переводе с английского обозначает уступчивость, податливость и описывает поведение больного в отношении всего спектра медицинских назначений: правильности приема лекарств, основным вопросам о туберкулезе, следования диете, ограничения вредных привычек формирования здорового образа жизни.

Меры, направленные на повышение приверженности пациента к лечению:

· Назначение приема на удобное для пациента время.

· Социальная поддержка (проездные билеты на транспорт; наборы продуктов, одежды; горячее питание) оказывается при соблюдении явки для лечения.

· Постоянное напоминание пациентам о необходимости продолжать лечение.

· Сотрудничество с родственниками больного.

· Письменное оформление согласия (контракт) с больным туберкулезом.

12.7. В каких случаях используется принудительная госпитализация больных туберкулезом?

В случае отказа больного туберкулезом с бактериовыделением от лечения или грубого нарушения режима химиотерапии используют принудительную форму госпитализации по решению суда. Принудительная госпитализация больных в больницу (отделение) осуществляется в порядке, установленном законодательством Республики Беларусь, и по направлению организации здравоохранения, обратившейся с заявлением в суд и получившей копию решения суда о принудительной госпитализации больного. Сроки оказания специализированной стационарной медицинской помощи больным устанавливаются врачебно-консультационными комиссиями больницы (отделения), которые также принимают решения об освобождении указанных больных от принудительной госпитализации после проведения лечения.

12.8. Какова тактика врача при выявлении побочных реакций на противотуберкулезные препараты?

При приеме ПТП, особенно второго ряда, достаточно часто имеет место возникновение побочных реакций, большинство из которых можно купировать без прекращения противотуберкулезной химиотерапии.

При появлении побочных реакций следует оценить причины их возникновения (являются ли они следствием приема ПТП), тяжесть, вид, время их появления и необходимость изменения режима лечения. Появление побочных реакций фиксируется в карте лечения.

Побочные реакции чаще развиваются в впервые 2-3 недели лечения. Важно учитывать, что большинство побочных реакций исчезнет с течением времени.

Побочные реакции можно разделить на легкие и тяжелые (таблица 12-5, 12-6).

Признаки и симптомы	Побочная реакция	Препарат	Что делать
Моча, слезная жидкость, пот могут приобретать красный цвет	Изменение окраски жидкостей организма	Рифампицин	Объяснить больному, что такие реакции возможны и не требуют прекращения лечения
Снижение эффективности ряда препаратов, например пероральных контрацептивов	Лекарственные взаимодействия	Рифампицин
Частые солнечные ожоги	Фотосенсибилизация	Рифампицин

Признаки и симптомы	Побочная реакция	Препарат	Что делать
Высыпания на коже	Аллергия	Любой	Немедленно прекратить прием противотуберкулезных препаратов и направить больного к фтизиатру
Нарушение цветовосприятия	Нарушение зрения	Этамбутол
Боли в животе Нарушение печеночной функции по результатам анализов Темный цвет мочи Чувство усталости Лихорадка в течение 3-х дней Гриппоподобный синдром Отсутствие аппетита Тошнота Рвота Желтуха	Гепатит	Изониазид Рифампицин Пиразинамид
Головокружение, головная боль	Нейротоксическое действие	Изониазид
Покалывание в пальцах рук или ног	Периферическая невропатия
Диспепсические расстройства	Раздражение ЖКТ	Пиразинамид
Повышение уровня мочевой кислоты Боли в суставах	Повышение в крови уровня мочевой кислоты
Появление множественных кровоподтеков Кровоточивость	Понижение свертываемости крови	Рифампицин
Нарушение координации движения Снижение слуха Шум в ушах	Ототоксическое действие	Стрептомицин
Нарушение функции почек по результатам анализов	Нефротоксическое действие

12.9. Как осуществляется преемственность в лечении больных?

Для обеспечения непрерывности лечения очень важно своевременно планировать выписку больного из стационара. Лечащий врач фтизиатр координирует свои действия по выписке больного с участковым фтизиатром того района, куда должен прибыть больной после выписки и где он будет проходить вторую фазу химиотерапии.

При выписке больного вместе с медицинской документацией необходимо передать Карту лечения больного туберкулезом (ф. №081-2/у). Карта лечения заводится в начале лечения в учреждении здравоохранения, где проводится интенсивная фаза химиотерапии.

Карта лечения заполняется строго в соответствии с приемом противотуберкулезных препаратов. При контролируемом приеме лекарственных средств ставится знак «+», при приеме лекарств без контроля медработника (выходные, праздничные дни) ставиться знак «-», если препараты не принимались, ставится «0». В карте лечения также фиксируются побочные реакции, возникающие при приеме противотуберкулезных препаратов.

В конце интенсивной фазы и в конце фазы продолжения подсчитывается количество суточных доз противотуберкулезных препаратов, принятых больным. Помимо этого в карте лечения фиксируются результаты контрольных исследований (анализ мокроты, рентгенография ОГК, ОАК, ОАМ, биохимические показатели).

Лекарственный менеджмент организуется таким образом, чтобы «противотуберкулезные препараты следовали за больным». Это позволит повысить эффективность лечения и предупредить развитие лекарственной устойчивости МБТ.

12.10. Какие факторы влияют на развитие лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза?

Существуют организационные, медицинские и социально-обусловленные причины развития лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза, приведенные в таблице 12-7.

Таблица 12-7 – Факторы развития лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза

Группа факторов	Непосредственные причины развития устойчивости
Организационные причины	· несоблюдение инструкции по химиотерапии; использование нестандартизованных схем химиотерапии или неправильной дозировки ПТП; · не обеспечено контролируемое лечение; · отсутствие преемственности в проведении химиотерапии между различными организациями; · свободный бесконтрольный и безрецептурный доступ к ПТП; нерегулярные поставки, плохое качество ПТП, неправильное хранение; · несвоевременное выявление лекарственно-устойчивого туберкулеза, что приводит к продлению сроков передачи инфекции, заражению и заболеванию окружающих первично лекарственно-устойчивым ТБ; · отсутствие или низкое качество работы бактериологической лаборатории, проводящей ТЛЧ; лечение без ТЛЧ; · недостаточная санитарно-просветительная работа с пациентами.
Медицинские причины	· неправильный подбор схемы химиотерапии; · нарушение всасывания ПТП в кишечнике.
Социальные (личностные) причины	· большой удельный вес среди больных ТБ социально-дезадаптированных лиц, с трудностями в завершении курса лечения; · пациенты с хроническим алкоголизмом и наркоманиями, которые не соблюдают предписанный режим лечения.

12.11. Какие существуют виды лекарственной устойчивости МБТ?

Таблица 12-8 − Виды лекарственной устойчивости МБТ

Вид лекарственной устойчивости	Определение
Монорезистентность	Устойчивость к одному из противотуберкулезных препаратов первого ряда
Полирезистентность	Устойчивость к более чем одному противотуберкулезному препарату первого ряда, за исключением комбинации изониазида и рифампицина
Множественная лекарственная устойчивость	Устойчивость одновременно к изониазиду и рифампицину с или без устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам
Широкая лекарственная устойчивость	Множественная лекарственная устойчивость в сочетании с устойчивостью к любому из фторхинолонов и к одному из трех инъекционных лекарственных средств второго ряда (канамицину, амикацину, или капреомицину)
Первичная лекарственная устойчивость	Устойчивость МБТ к одному или нескольким противотуберкулезным препаратам у пациентов, которые ранее не получали противотуберкулезные препараты и инфицировались уже резистентными бактериями
Вторичная лекарственная устойчивость	Устойчивость МБТ к одному или нескольким противотуберкулезным препаратам у пациентов, которые ранее получали противотуберкулезные препараты, устойчивость сформировалась в результате неадекватного лечения

12.12. В чем заключаются особенности лечения больных с МЛУ-ТБ?

Для лечения пациентов с ЛУ-ТБ в зависимости от модели лекарственной устойчивости используются как основные, так и резервные ПТП. Схемы лечения с применением резервных ПТП являются гораздо более дорогостоящими, чем схемы лечения с использованием лекарств основного ряда.

Назначение ПТП второго ряда возможно только при установлении МЛУ МБТ на основании результатов ТЛЧ и по решению Консилиума по МЛУ-ТБ.

1. Обязательное включение в схему фторхинолона.

2. Eto/Pto всегда назначается пациентам, которые не принимали его раньше.

3. Назначаются 4 эффективных ПТП второго ряда, включая фторхинолон и инъекционный ПТП, Eto/Pto и Cs или PAS (если применение Cs невозможно). Z добавляется как 5-й ПТП.

Большее количество ПТП 2 ряда назначается только при отсутствии уверенности в эффективности назначенных ПТП.

4. Z назначается в интенсивной фазе лечения (не включается в 4 эффективных ПТП) если чувствительность к нему не подтверждена. Если подтверждена чувствительность МБТ к Z, то можно использовать его в течение всего курса лечения.

5. E можно использовать, но он не включается в перечень 4 ПТП, определяющих эффективность режима лечения.

В Республике Беларусь используется следующий стандартный режим лечения для всех пациентов с МЛУ-ТБ:

После получения ТЛЧ на жидких или плотных средах режим лечения пересматривается, и схема лечения корректируется.

Длительность курса химиотерапии пациентов с МЛУ составляет не менее 20 месяцев. Оптимальная длительность лечения в интенсивной фазе ХТ составляет 8 месяцев.

12.13. Какие показания к хирургическому лечению туберкулеза?

Хирургическое лечение осуществляется в случаях отсутствия положительной динамики туберкулезного процесса на фоне лечения лекарствами второго ряда и при отсутствии противопоказаний. Целью оперативного лечения является удаление очага инфекции.

Вопрос о хирургическом вмешательстве следует рассматривать в следующих случаях:

· Имеется высокая вероятность неудачного исхода лечения или рецидива заболевания (обширное поражение паренхимы легких)

· Развитие тяжелых осложнений, связанных с поражением паренхимы: бронхоэктазы, кровохарканье, бронхоплевральный свищ, эмпиема плевры.

· На фоне лечения МЛУ-ТБ возобновилось бактериовыделение.

· Имеются определенные формы поражения, например, фиброзные полости, туберкулемы, которые не рассасываются на фоне проведенной химиотерапии.

На фоне проведения оперативного лечения препарат усиливается режим лечения, как минимум добавляется один инъекционный препарат, а также удлиняются сроки лечения.

12.14. Какие стандартные определения используют при характеристике исходов лечения?

Таблица 12-8 − Определения результатов лечения лекарственно-чувствительных и лекарственно-устойчивых форм ТБ

Результат	Лекарственно-чувствительные формы ТБ (ЛЧ-ТБ)	Лекарственно-устойчивые формы ТБ (ЛУ-ТБ)
	Излечен	Пациенты, выделявшие МБТ до начала лечения, которые полностью прошли курс лечения и у которых подтверждено отсутствие бактериовыделения при микроскопии и/или посеве в конце интенсивной фазы и последних 2 месяцев курса ХТ	Пациенты категории IV, полностью завершившие ХТ в соответствии с протоколом при наличии не менее пяти отрицательных результатов посевов мокроты, проведенных с промежутком не менее 30 дней в течение последних 12 месяцев
	Лечение завершено	Пациенты, у которых отсутствовало бактериовыделение, прошедшие полный курс ХТ, но не соответствующие критериям «излечен», а также пациенты с бактериовыделением, у которых отсутствуют результаты, подтверждающие абациллирование в конце лечения	Пациенты категории IV, полностью завершившие ХТ в соответствии с программным протоколом, но не соответствующие определению «излечение». Это несоответствие обусловлено недостаточностью бактериологических сведений (например, получено менее пяти отрицательных результатов культурального исследования)
	Неудача в лечении	Пациенты, у которых сохраняется или появляется бактериовыделение (микроскопически и/или посевом) на 5-ом месяце ХТ и позже, а также пациенты, у которых был выявлен МЛУ-ТБ на любом из этапов лечения	Пациенты, у которых отмечены положительные результаты не менее двух из пяти посевов мокроты, проведенных за последние 12 месяцев ХТ, или при обнаружении возбудителя в любом из трех последних посевов, проведенных на финальном этапе лечения, а также пациенты при досрочном прекращении лечения по клиническим показаниям из-за плохой переносимости или развития неустранимых побочных эффектов
	Лечение прервано	Пациенты, прервавшие лечение на 2 и более месяцев подряд	Пациенты категории IV, прервавшие ХТ по любым причинам на срок 2 и более месяцев подряд

12.15. Какие особенности лечения туберкулеза у детей?

Организационные подходы к лечению туберкулеза у детей принципиально не отличаются от подходов лечения туберкулеза у взрослых.

Для лечения лекарственно-чувствительных форм туберкулеза применяются стандартные схемы (таблица 12-4).

При лечении лекарственно-устойчивых форм туберкулеза в обязательном порядке учитываются результаты тестов на лекарственную чувствительность. Режим лечения туберкулеза у детей с отрицательными результатами посевов мокроты, находившихся в контакте с больным МЛУ-ТБ, проводится в соответствии с лекарственной устойчивостью у источника инфекции.

Длительность лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза у детей решается в индивидуальном порядке.

Суточные дозировки противотуберкулезных препаратов у детей более высокие, чем у взрослых, что связано с особенностями фармакокинетики и фармакодинамики. Суточная дозировка противотуберкулезных препаратов пересматривается ежемесячно в связи нарастанием массы тела.

У детей с туберкулезным менингитом вместо этамбутола используют стрептомицин, так как этамбутол не проникает через гематоэнцефалический барьер.

12.16. В каких случаях назначается паллиативное (симптоматическое) лечение?

Симптоматическое лечение назначается по следующим клиническим показаниям:

· модель лекарственной устойчивости, при которой невозможно назначить как минимум 4 эффективных ПТЛС;

· полная непереносимость назначенной схемы лечения при невозможности купировать побочные эффекты ПТЛС;

· неприверженность лечению (более 3 отрывов от лечения в анамнезе);

· не менее 2 предыдущих исходов лечения, зарегистрированных как «неудача».

Вопрос о назначении симптоматического лечения решается только Консилиумом по МЛУ-ТБ.

Симптоматическое лечение проводится в специализированных отделениях при четком соблюдении мер инфекционного контроля или амбулаторно при возможности исключения контакта с окружающими. Лечение проводится специально обученным персоналом.

Симптоматическое лечение не предотвращает наступление смертельного исхода и направлено на повышение качества жизни пациента. Задачей симптоматического лечения является купирование болевого синдрома (при его наличии) и побочных эффектов ПТП, лечение сопутствующих заболеваний, психологическая и духовная поддержка пациента.