Индукция энзимов, метаболизирующих ксенобиотики

Повреждение органов и тканей, метаболизирующих ксенобиотики

Целый ряд известных токсикантов (фосфор, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, тиоацетамид и др.) помимо жирового перерождения печени вызывают и поражение энзиматических систем, участвующих в метаболизме ксенобиотиков. До 30% случаев острого поражения печени связано с приемом лекарств (см. раздел "Гепатотоксичность"). Поражение печени происходит либо исходным веществом, либо продуктами его метаболизма. К типичным представителям лекарств-гепатотоксикантов принадлежат хлорпромазин, толбутамид, хлорпропамид, метилтестостерон, аймалин, метотрекст, салицилаты, витамин А, сульфонамиды. Все эти вещества могут существенно повлиять на токсикокинетику и токсичность других ксенобиотиков. В опытах на животных установлено, что фенобарбитал может вызвать некроз печени, если одновременно назначают высокие дозы парацетамолла, изониазида, ипрониазида, фуросимида. Установлено, что не смотря на значительные повреждения печени, биотрансформация таких веществ как амидопирин, салициловая кислота, пентобарбитал может и не нарушаться. Из этого следует, что связь между детоксицирующей и другими функциями печени не является абсолютной.

Некоторые ксенобиотики могут увеличивать активность энзимов, участвующих в биотрансформации других чужеродных соединений, т.е. выступать в роли индукторов (см. выше). Как правило, к числу индукторов относятся вещества с различным строением, но растворяющиеся преимущественно в липидах и имеющие большой период полувыведения (таблица 6).

Таблица 6. Некоторые лекарственные препараты, обладающие свойствами индукторов и ингибиторов энзимов, метаболизирующих ксенобиотики

Индукторы	Ингибиторы
барбитураты карбамазепин хлоралгидрат дифенилгидантион мепробамат ницетамид нитроглицерин фенилбутазон рифампицин спиронолактон перфтордекалин	Аллопуринол хлорамфеникол диэтилстильбэстрол дисульфирам изониазид метирапон нортриптилин

Благодаря низкой специфичности энзимов, метаболизирующих ксенобиотики, многие индукторы повышают скорость метаболизма не только чужеродных, но и эндогенных веществ.

Выраженность индукции в значительной степени определяется видовыми и индивидуальными особенностями организма и является дозо-зависимым эффектом. Как правило, периоду активации энзимов (продолжительность: 24 - 72 часа), при назначении индукторов, предшествует кратковременный (до 6 - 12 часов) период угнетения их активности. Ингибиторы микросомальных энзимов блокируют эффект индукторов.

Так как следствием метаболизма может являться и детоксикация и биоактивация вещества, то и токсикологические последствия индукции ферментов биопревращения при воздействии различных ксенобиотиков на организм не однозначны (таблица 7).

Таблица 7. Изменение токсичности некоторых фосфорорганических инсектицидов для белых крыс на фоне предварительного приема фенобарбитала (50 мг/кг в течение 5 дней)

Вещество	Величина ЛД50 (мг/кг)	Соотношение ЛД50 в опытной и контрольной группах
Контроль	Опыт (прием Фенобарбитала)
Паратион	2,5	7,3	2,9
Метилпаратион	7,0	8,0	1,1
Систокс	1,4	5,8	4,1
Гутион	8,7	11,4	1,3
Делнав	17,2	118,7	6,9
Фосдрин	1,2	2,4	2,0
Этион	25,9	302,6	11,7
Тритион	10,1	66,5	6,6
ОМПА	28,7	14,5	0,5
Малатион	619,4	949,9	1,5
Фолекс	124,0	171,9	1,4

(K.P. DuBois, F. Kinoshita, 1968)

Дата добавления: 2014-12-08