Особенности производства

УЧЕБНЫЙ МАТЕРИАЛ

ПЛАН ИЗУЧЕНИЯ ТЕМЫ

1. Определение и характеристика максимально очищенных (новогаленовых) препаратов.

2. Основные технологические стадии производства новогаленовых препаратов.

3. Требования и выбор экстрагента при получении новогаленовых препаратов.

4. Методы получения первичных извлечений.

5. Методы очистки экстракционных препаратов. Используемое оборудование.

6. Стандартизация новогаленовых препаратов.

7. Частная технология и номенклатура новогаленовых препаратов. Лекарственные формы.

8. Новогаленовые препараты алкалоидов.

9. Новогаленовые препараты флавоноидов.

10. Новогаленовые препараты сердечных гликозидов.

11. Новогаленовые препараты других групп.

12. Характеристика и классификация индивидуальных препаратов.

13. Технологическая схема получения.

14. Методы очистки и выделения индивидуальных веществ.

15. Препараты индивидуальных веществ на основе алкалоидов.

16. Препараты индивидуальных веществ на основе флавоноидов.

17. Препараты индивидуальных веществ на основе сердечных гликозидов.

Новогаленовые (максимально очищенные) экстракционные препараты - это фитопрепараты, содержащие в своем составе действующие вещества исходного лекарственного сырья в их нативном (природном) состоянии, максимально освобожденные от сопутствующих веществ. Глубокая очистка повышает их стабильность, устраняет побочное действие ряда сопутствующих веществ (смолы, стерины, протеины и др.), позволяет использовать для инъекционного применения. Кроме того, в отличие от галеновых препаратов, которые в ряде случаев стандартизуют по сухому остатку, новогаленовые препараты выпускают стандартизированными биологическими или химическими методами по действующим веществам.

Общий принцип приготовления суммарных препаратов и препаратов индивидуальных веществ заключается в том, что в зависимости от свойств растительного материала и содержащихся в нем биологически активных веществ, подбирают такой извлекатель и такой метод извлечения, при которых извлекается максимальное количество действующих веществ и минимальное количество сопутствующих.

Производство максимально очищенных препаратов и препаратов индивидуальных веществ осуществляют по единой технологической схеме:

1. Подготовка растительного материала.

2. Подготовка экстрагента или смеси экстрагентов.

3. Получение вытяжки.

4. Концентрирование.

5. Очистка вытяжки.

6. Получение технического продукта.

7. Очистка технического продукта.

8. Стандартизация.

9. Упаковка, маркировка и фасовка готового продукта.

Стадию 7. Обычно применяют в технологии более глубокой очистки БАВ - в производстве индивидуальных веществ, где используют кристаллизацию из органических растворителей или комбинированные методы (сорбцию, десорбцию, концентрирование, кристаллизацию).

При выборе метода экстракции стремятся с наименьшей затратой времени и экстрагента получить концентрированное, т.е. обогащенное действующими веществами извлечение. Наиболее широко при получении новогаленовых препаратов используют противоточную экстракцию, иногда мацерацию с циркуляцией экстрагента или с механическим перемешиванием, а также циркуляционную экстракцию.

Экстрагирование индивидуальных веществ проводят дробной мацерацией по принципу противотока, мацерацией с циркуляцией экстрагента, вихревой экстракцией, иногда сырье перед экстрагированием специально обрабатывают (ферментация, при производстве дигитоксина). Из полученного извлечения экстрагент удаляют упариванием в роторных испарителях, в которых вытяжка подвергается кратковременному контакту с поверхностью теплоносителя при глубоком вакууме (остаточное давление 1333,22 - 1999,83 Н/м²). Для уменьшения потерь органического растворителя на всех стадиях упаривания охлаждение паров осуществляют рассолом.

При получении максимально очищенных препаратов, в основном применяют следующие методы: осаждение действующих или сопутствующих веществ с применением органических растворителей; очистка в системах жидкость-жидкость; абсорбционную хроматографию (для очистки и разделения сердечных гликозидов, флавоноидов, кумаринов и др.); ионообменную хроматографию для очистки вытяжек, содержащих алкалоиды, фенольные соединения, ферменты, антибиотики, витамины), кристаллизацию. Используют следующие методы кристаллизации: выпаривание растворителя (изотермический), охлаждение горячих растворов (изогидрический), одновременное охлаждение и выпаривание (комбинированный), доставление в реактор других веществ, снижающих растворимость (высаливание).

Процесс получения индивидуальных веществ - сложный и многоступенчатый, главным образом, на стадиях их выделения и очистки.

Первоначально индивидуальные вещества получают с использованием экстракционной технологии, основанной на различных коэффициентах распределения веществ в несмешивающихся между собой экстрагентах. Этот процесс оптимальный для выделения веществ из растворов, содержащих ограниченное количество биологически активных веществ, которые отличаются по своим физико-химическим свойствам от сопутствующих веществ. Метод относительно прост для производства препаратов в малых масштабах. При переходе к крупнопромышленному производству возникает целый ряд технологических, экономических и экологических проблем.

Технология препаратов на основе алкалоидов.

Раунатин (Raunatinum) - препарат, содержащий сумму алкалоидов (резерпин, серпентин, аймалин и др.), получают из корней раувольфии змеиной и раувольфии конфертифлора. Извлечение суммы алкалоидов из мелкоизмельченного сырья проводится 10% раствором уксусной кислоты путем противоточной мацерации в батарее из 4 экстракторов. Срок настаивания 24 ч. Из одной части сырья (после 4-го экстрактора) получают 7,6 частей вытяжки, содержащей 0,5-0,8% алкалоидов. Вытяжка переводится в реактор для выделения алкалоидов - оснований 25% раствором аммиака (до рН 9,0). Затем следует жидкостная экстракция хлороформом при включенной мешалке в течение 30 минут. После разделения фаз (отстаивание) спускают хлороформный слой в разделительную колонну. Далее еще 1-2 раза проводится выбалтывание хлороформом до отрицательной реакции на алкалоиды. Вытяжка, собранная в разделительной колонне, содержит 0,6-0,7% алкалоидов и подвергается сгущению под вакуумом до 1/5 загрузочного сырья.

Кубовый остаток (сумма оснований алкалоидов) подкисляют концентрированной уксусной кислотой и проводят жидкостную экстракцию солей алкалоидов 5% раствором уксусной кислоты (2-3 раза). Разделение уксуснокислого раствора алкалоидов от кубового остатка (хлороформного) проводят в распределительной колонне.

Уксусное извлечение переводят вновь в реактор, подщелачивают 25% раствором аммиака и проводят количественную жидкостную экстракцию хлороформом в обычном порядке. Хлороформ отгоняют до получения кубового остатка, равного 1/10 от загруженного сырья, после чего тонкой струей его вливают при интенсивном перемешивании в сосуд с бензином. Выпавший осадок алкалоидов собирают на нутч - фильтре и промывают петролейным эфиром. Сушат в кюветах вначале на воздухе, затем в вакуум - сушильном шкафу при температуре не выше 40^оС в течение 4 часов. Применяется как гипотензивное средство при гипертонической болезни. Выпускается в таблетках по 0,002 г.

Эрготал (Ergotalum) - препарат, содержащий сумму фосфорнокислых солей алкалоидов спорыньи. Сырьем для получения эрготала служит спорынья, которая содержит семь пар стереоизомерных алкалоидов; каждому левовращающему и биологически активному алкалоиду соответствует его правовращающий, практически не активный стереоизомер. Из них 6 пар алкалоидов: эрготамин - эрготаминин, эргостин - эргостинин, эрговин - эрговинин, эргокорнин - эргокорнинин, эргокристин - эргокритинин, эргокриптин - эргокриптинин - представляют собой группу водонерастворимых алкалоидов, а эргомитрин - эргомитринин - растворимые в воде алкалоиды. Алкалоиды спорыньи весьма нестойкие соединения, чувствительные к свету, кислороду воздуха, высокой температуре. Они, легко переходят из одной изомерной формы в другую, разлагаются и образуют прочные комплексы со своими правовращающими изомерами и растворителями. Поэтому все операции по выделению алкалоидов спорыньи проводят при пониженной температуре в токе углерода диоксида.

Технология эрготала разработана в 1954 г. в ХНИХФИ. Спорынью замачивают в воде при температуре не выше 10^оС на 1-2 часа. Водную жидкость, содержащую главным образом красящие вещества, сливают, а растительное сырье промывают в противоточной воде, пока стекающая жидкость не станет бесцветной. Разбухшую и промытую спорынью пропускают сквозь валковые мельницы и превращают в тонкие расплющенные пластинки, имеющие большую суммарную поверхность.

Измельченное сырье обрабатывают водным раствором кислоты хлористоводородной, имеющей значение рН 1,7, в экстракторе с паровой рубашкой, через которую подается холодная вода. В этих условиях в раствор переходят главным образом красящие и другие сопутствующие вещества, алкалоиды практически не извлекаются. Образовавшуюся вытяжку сливают, а спорынью экстрагируют водным раствором кислоты хлористоводородной (значение рН 1,9-2,1) при температуре не выше 10^оС.

Кислый водный экстракт, содержащий сумму алкалоидов спорыньи, а также сопутствующие вещества (аминокислоты, амины, органические кислоты и др.), переносят в реактор с мешалкой и обрабатывают натрия хлоридом, взятым в количестве 25% от объема раствора. "Высол" - хлопьевидный коллоидный осадок, содержащий сумму алкалоидов спорыньи, белки, слизи и незначительное количество красящих веществ, отделяют от жидкости на суперцентрифуге. Влажный осадок смешивают с магния оксидом и раствором аммония гидроксида для превращения солей алкалоидов в основания. Во избежание окисления алкалоидов эта операция проводится в токе углерода диоксида. Для связывания воды пастообразный осадок смешивают с гипсом. Затвердевшую массу пропускают через гранулятор. Гранулы помещают в закрытый шкаф и оставляют на 1 час при комнатной температуре в атмосфере углерода диоксида до полного затвердевания.

Высохшие гранулы помещают в реактор и трижды экстрагируют метиленом хлористым. Полученное извлечение обрабатывают кизельгуром для обесцвечивания и высушенным натрия сульфатом для обезвоживания. Экстракция гранул и последующая обработка раствора ведется в атмосфере углерода диоксида. Из очищенных растворов отгоняют большую часть растворителя при температуре не выше 40^оС и разрежении 86659,3-93325 Н/м². Кубовый остаток, представляющий собой концентрированный раствор алкалоидов в метилене хлористом, выливают тонкой струей при непрерывном перемешивании в 7-кратный объем бензина. При этом алкалоиды, нерастворимые в бензине, выделяются в виде белого или светло - серого осадка. Осадок отделяют от бензина отсасыванием в токе углерода диоксида и для окончательного удаления растворителя помещают в вакуум - эксикатор. Сухой остаток содержит около 95% алкалоидов. Общий выход по алкалоидам относительно спорыньи составляет около 60%.

Сумму алкалоидов растворяют в безводном ацетоне, насыщенном углерода диоксидом, раствор фильтруют и при температуре 10^оС смешивают с раствором кислоты фосфорной в абсолютном этаноле. При отстаивании в холодильнике в осадок выделяется сумма фосфорнокислых солей алкалоидов спорыньи, нерастворимых в ацетоне. Осадок отделяют от маточника, промывают ацетоном и высушивают в токе углерода диоксида в защищенном от света месте.

Эрготал - порошок белого или серого цвета. Выпускается в таблетках по 0,0005 и 0,001 г и в виде 0,05% раствора для инъекций в ампулах по 1 мл. Раствор готовят в асептических условиях с добавлением консерванта - хлорбутанолгидрата 0,05% и стабилизаторов - натрия метабисульфита, кислоты винной. Применяются в основном в гинекологической практике.

Препараты спорыньи хранят в прохладном (не выше +5^оС), защищенном от света месте. Список Б.

Дата добавления: 2014-12-17