Лекарственная зависимость, пристрастие (при применении нейротропных ЛВ)
Материальная
Функциональная
Психическая
Физическая
Накопление в орга-низме ЛВ (обычно длительного действия) из-за медленной элиминации в результате стойкого связывания ЛВ и/или недостаточности печени и почек.
Возможно отравление. Легче возникает у детей до 3 лет (> Т1/2 препаратов). Иногда необходима для получения лечебного эффекта (противотуберку-лезные ЛВ, антибиотики, наперстянка).
Накопление эффекта (при применении ИМАО, этилового спирта суммируются их нейротропные эффекты.
Сенсибилизация (лекарственная болезнь немедленного или замедленного типа) – увеличение чувствительности и реактивности организма на вещества аллергенной и неаллергенной природы (пенициллин, новокаин).
Медленное привыка-ние (адаптация) раз-вивается в результате индукции микросо-мальных ферментов печени и ускорения собственного мета-болизма (барбитура-ты). В результате замедления всасыва-ния, ускорения инак-тивации и/или выве-дения ЛВ, снижения чувствительности рецепторов к ЛВ.
Перекрестное привыкание к ЛВ, действующим на одни и те же рецепторы.
Тахифилаксия - быстрое привыканиев пределах несколь-ких минут, суток (эфедрин, фенамин)
Стремление к приему вещества с целью улучшения настроения самочувствия, устранения негативных переживаний, достижения эйфории. При прекращении введения кокаина, героина, канабиса (гашиш, марихуана) – развивается эмоциональный дискомфорт.
Стремление к приему вещества (опиат) с целью купирования абстинентного синдрома лишения (тяжелое адаптивное состояние с резкими психическими и соматическими нарушениями многих систем организма вплоть до смертельного исхода) после прекращения введения ПАВ (наркотика).
Одно и то же вещество в зависимости от дозы, исходного состояния функционирования организма, индивидуальной чувствительности, возраста, пола, биологических ритмов в организме может действовать по-разному.
Зависимость от дозы
Для некоторых препаратов характерна фазность действия: никотин в малых дозах – N-миметик, в больших дозах – N-блокатор. В 1-й фазе действия –повышение проведения возбуждения в синапсе, во 2-й фазе – паралич работы синапса и проведения нервного импульса.
Введение высоких доз ЛС обычно удлиняет их элиминацию: Т1/2 эфедрина при увеличении дозы на 2% увеличивается с 2,52 до 3,67 час.
Эффект ЛВ в зависимости от дозы может различаться: снотворные ЛС – седативное, гипотензивное, наркозное действие.
Зависимость от химической структуры и свойств ЛВ
ЛВ должны иметь такую структуру, которая обеспечит тесный контакт с мишенью (рецептором) – прочные межмолекулярные связи при сближении вещества с рецептором. Необходимо их пространственное соответствие, т.е. комплементарность. Важны степень измельчения и летучести вещества.
Фенобарбитал при лечении эпилепсии вызывает сонливость. Дигоксин, морфин вызывают рвоту. Диуретики – гипокалиемию. Симпатолитики – импотенцию.
Третичные аммониевые соединения проникают через ГЭБ, а четвертичные – нет (ганглиоблокаторы, N- миметики). Растворимые в липидах – легко всасываются и проникают в мозг. Нерастворимые в воде – оказывают местное действие (анестезин). Добавление Na+ - придает растворимость веществу. И т.д.
Зависимость от пола
К некоторым веществам (никотин, стрихнин) мужской организм менее чувствителен, чем женский. Некоторые вещества (гексенал) у мужчин выводятся быстрее. У беременных женщин замедлена инактивация антибиотиков, фурадонина (в результате замедленного кровотока в почках). Морфин у женщин чаще вызывает возбуждение, алкоголь – интоксикацию. Антидепрессанты – более эффективны у мужчин.
Зависимость от исходного состояния организма
При заболеваниях печени нарушается инактивация как эндогенных, так и экзогенных веществ (удлиняется действие барбитуратов, антибиотиков и др.). Острые вирусные поражения печени, цирроз, алкоголизм → нарушение кровотока и функции гепатоцитов, пролонгирование эффектов ЛВ, метаболизирующихся в печени (необходимо ↓ дозу).
При заболеваниях почек замедляется экскреция веществ (задерживаются в организме сердечные гликозиды, антибиотики и др.). Необходимо увеличивать интервал между введениями.
При заболеваниях сердца снижается перфузия и развивается гипоксия в т.ч. печени и почек (нужны более низкие дозы ЛВ с высокой скоростью метаболизма).
Атония ЖКТ или диарея изменяют всасывание ЛВ.
Гипоальбуминемия (ожоги, сепсис) → увеличение свободной фракции ЛВ в крови.
Некоторые ЛВ оказывают действие только при патологических состояниях: жаропонижающие НПВС – при лихорадке, антиаритмические – при аритмии).
При гипертиреозе повышается чувствительность миокарда к адреналину, и метаболизм ЛВ, при гипотиреозе – наоборот.
При шоке с сужением сосудов не вводить ЛВ п/к (т.к. не всасываются, а по мере нормализации гемодинамики всасываются все ранее введенные п/к вещества → интоксикация).
При шизофрении повышена устойчивость к ЛВ, действующим на ЦНС.
При истерии – усиление эффектов седативных средств.
При беременности, ожирении изменяется фармакокинетика ЛВ.
При беременности ↑ уровень прогестерона в плазме → ↓ моторная ф-я ЖКТ → длительная эвакуация из желудка и увеличено время всасывания. в/м всасывание хорошее, т.к. расширены сосуды. ↑ МОС (макс. на 30-34 нед.) на 30%. ↑ Кровоток в почках (а в печени не изменен). ↑ ОЦК на 30%. ↓ Hb в крови.
↓ Концентрация ЛВ в крови. ↑ Кол-во жировой ткани на 4-5кг. ↑ Поглощение липофильных ЛС. ↓ Уровень альбумина до 10г/л в первую половину беременности. ↑ Концентрация несвязанных ЛС. Ускорена элиминация почками, т.к. клиренс креатинина ↑ на 50% (у взрослых 127мл/мин; у стариков не изменен).
Зависимость от диеты
Жирная пища замедляет эвакуацию из желудка. Са++ в молоке образует хелаты с тетрациклинами и уменьшает их всасывание. Алкоголь, жареное мясо, продукты с высоким содержанием белка индуцируют микросомальные ферменты печени. Пища богатая УВ и бедная белками снижает метаболизм ЛВ.
Зависимость от индивидуальной чувствительности к ЛВ
При сильном типе нервной системы необходимы большие дозы седативных ЛВ, при слабом типе – седативная доза может быть в 8 раз меньше.
Идиосинкразия приобретенная – бромизм, йодизм.
Рахит неустраняемый витамином D при гипофосфатемии.
Женщины с ІІ группой крови регулярно принимающие стероидные контрацептивы в 3 раза чаще страдают тромбоэмболией, чем лица с І и ІV группами крови.
Алкоголь и курение индуцируют метаболизирующие ферменты и у курящих женщин повышена склонность к тромбоэмболиям, осложняющим, действие оральных контрацептивов.
Зависимость от биоритмов в организме человека
Изучает хронофармакология.
В организме человека интенсивность многих процессов подвержена циклическим изменениям. Существуют ритмы разной продолжительности. Циркадные (circa – около, dies – день, лат.) – околосуточные ритмы, колебания биологических процессов в интервале 20-28 час. Циклические изменения в организме сопровождаются изменением активности различных биохимичесих процессов метаболизма и экскреции веществ.
Циклические изменения функционирования ЦНС (сон-бодрствование), эндокринной (у женщин), вегетативной системы отражается на деятельности организма больного и его чувствительности к ЛВ.
Нитроглицерин более эффективен утром при стенокардии.
ГКС эндогенные более активны с 8 до 16 час., а ГКС экзогенные более активны вечером и ночью, когда снижено содержание в крови эндогенных ГКС.
Морфин более активен в начале второй половины дня, в связи с суточными колебаниями эндогенных опиопептидов.
Зависимость от факторов внешней среды
Время года
Атмосферное давление
Температура
Действие витаминов наиболее выражено весной, а адаптогенов в oсенне-зимний период.
При низком давлении вещества, увеличивающие гипоксию (производные анилина) могут вызвать метгемоглобинемию.
При высокой температуре плавятся МЛФ. У мышей при 320С увеличивается в 2-6 раз острая токсичность аминазина, элениума.
Зависимость от генетических факторов
Роль генетических факторов в чувствительности организма к ЛВ изучает фармакогенетика.
Генотип определяет генетическую конституцию. Фенотип определяет типичные проявления у индивида (цвет волос). В одном локусе хромосомы ген может быть представлен разными формами аллелями, определяющими вариабельность генетических характеристик.
При энзимопатиях, недостаточности ферментных систем в организме возникают количественные и качественные изменения в действии ЛВ.
При генетической недостаточности ХЭ плазмы крови увеличивается длительность действия дитилина с 5-7 мин до 6-8 > час. Скорость ацетилирования изониазида, норсульфазола варьирует у людей «быстрых» или «медленных» ацетиляторов. При отсутствии гена, регулирующего синтез фермента, обеспечивающего ацетилирование, замедляется биотрансформация (изониазида, норсульфазола). У людей- медленных ацетиляторов генетически отсутствует способность вырабатывать N-ацетилтрансферазу, при применении изониазида развиваются нейропатии, гидралазина – системная красная волчанка. При идиосинкразии развивается атипичная реакция (с образованием токсичных метаболитов) на примахин, фурадонин, левомицетин, хинин, НПВС, СА и др. ЛВ у лиц с генетической энзимопатией.
Зависимость от возраста
У новорожденных и стариков изменено распределение ЛВ в организме – переносимость ЛВ снижена. У детей старшего возраста метаболизм ЛС происходит быстрее чем у взрослых. По мере старения организма усиливаются реакции на стандартные дозы (т.к. уменьшается размер тела, скорость кровотока, концентрация и связывающая способность белков плазмы, почечная фильтрациия, метаболизирующая функция печени и др.).
В неонатальном и раннем детском возрасте замедлено всасывание ЛВ в ЖКТ, т.к. замедлена эвакуация из желудка и нерегулярна. Более полное всасывание, т.к. дольше контакт ЛВ со слизистой оболочкой ЖКТ. Кислотность ниже – кислые вещества всасываются медленнее. Полнее всасывание при ректальном введении. в/в лучше, чем в/м и п/к, т.к. неразвиты мышечный и жировой слои. Накожно возможно всасывание, т.к. в коже ребенка больше воды и тоньше роговой слой. Меньше чем у взрослых связывание ЛВ с белками плазмы. Распределение ЛВ у новорожденных зависит от меньшего содержания воды и жира (пересчет дозы на кг массы тела неприемлем). ГЭБ более проницаем. Метаболизм замедлен особенно в первые 2 недели жизни (реакции окисления, восстановления, коньюгации) – «серый синдром». Элиминация почками снижена, т.к. замедлена скорость фильтрации и секреции.
В пожилом возрасте чаще развиваются побочные реакции, особенно старше 65 лет, т.к. больше болезней и больше принимают ЛВ. Необходима коррекция дозы. Всасывание ЛВ медленнее, т.к. замедлен кровоток и меньше двигательная активность ЖКТ. Распределение изменено, т.к. меньше масса тела и количество воды. Меньше объем распределения ЛВ водорастворимых, а концентрация в крови больше. Кол-во жировой ткани больше и концентрация жирорастворимых ЛВ в крови меньше, а объем их распределения больше. Концентрация альбуминов в крови меньше, а ЛВ несвязанных в плазме больше. Метаболизм некоторых ЛВ меньше, т.к. меньше кровоток в печени, меньше индукция ферментов печени, ЛВ дольше сохраняются в крови и в больших концентрациях. Клубочковая фильтрация и канальцевая секреция замедлены, т.к. уменьшен кровоток в почках. Высок риск побочных эффектов при введении ЛВ с малой ШТД, экскретируемых почками. Реактивность на ЛВ изменяется с возрастом. ЛВ действуют на ЦНС сильнее и дольше. Уменьшен количество β-АР и реакция на ЛВ. Чаще встречаются ортостатические реакции на гипотензивные ЛВ. Ослаблены рефлекторные реакции. Доза ЛВ должна быть уменьшена на 1/3-1/2.
Изучает действие ЛВ на плод от 24 недели беременности до родов и на новорожденного до 4-х недель.
У детей 1-го месяца жизни повышена проницаемость ГЭБ, недоразвита ЦНС, замедлены процессы инактивации и экскреции ЛВ.
Изучает особенности действия веществ на детский организм.
При дозировании ЛВ детям необходимо пользоваться специальными таблицами, рассчитывать дозу ребенку на кг его массы от адекватной дозы взрослого (25 лет).
Изучает особенности действия и применения ЛВ у лиц пожилого (от 60 лет) и старческого возраста. У таких больных замедлено всасывание ЛВ, инактивация и экскреция ЛВ. Чувствительность к ЛВ в целом повышена.
studopedia.su - Студопедия (2013 - 2024) год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав!Последнее добавление
