Факторы неспецифической резистентности организма, их роль в возникновении и течении инфекционных болезней, влияние на резистентность алкоголя, курения, ионизирующей радиации

Под неспецифической резистентностью понимают так называемый «врожденный иммунитет», включающий: 1) конституциональные факторы, определяющие восприимчивость либо невосприимчивость человека к тем или иным патогенным микроорганизмам (механизмы неясны), а также 2) универсальные (неспецифические) системы организма антимикробной направленности, характер действия которых не зависит от вида возбудителей и не требует предварительного контакта иммунной системы с их антигенами.

К таковым системам относятся:

1) кожа и слизистые организма, а также их секреты;

2) система внутриклеточного уничтожения (фагоцитов);

3) система внеклеточного уничтожения (нормальные, или естественные, киллеры, а также эозинофилы);

4) системы гуморальных факторов: комплемента, пропердина, интерферонов, белков острой фазы воспаления, калликреин-кининовая;

Кожа и слизистые организма и их секреты

Первыми барьерами на пути инфекции являются контактные поверхности (кожа, слизистые) и их естественные секреты. В частности:

– неповрежденные кожа и слизистые непроницаемы для большинства инфекционных агентов;

– пот и секрет сальных желез имеют низкий рН за счет высокого содержания молочной кислоты и жирных кислот, что является неблагоприятным фактором для размножения большинства микроорганизмов;

– слизь, выделяемая слизистыми оболочками, препятствует прикреплению бактерий к эпителиальным клеткам, затем микроорганизмы удаляются механическим путем при движении ресничек эпителия, кашле, чихании;

– многие секреты слизистых содержат разнообразные бактерицидные компоненты (кислота желудочного сока, спермин и цинк в сперме, лактопероксидаза в молоке, лизоцим в слезах, носовом отделяемом и слюне);

– нормальная микрофлора кожи и слизистых человека конкурирует с патогенными микроорганизмами за питательные вещества, а также продуцирует бактерицидные факторы (колицины и кислоты).

Если микробы все же проникли в человеческий организм, то в действие вступают клеточные и гуморальные звенья неспецифической резистентности.

Система фагоцитов

Данная система осуществляет захват и внутриклеточное переваривание микроорганизмов. Эти функции осуществляются нейтрофилами и макрофагами. Нейтрофилы имеют набор специальных гранул, содержащих множество антибактериальных компонентов: первичные азурофильные гранулы (содержат миелопероксидазу, лизоцим и набор катионных белков), вторичные «специфические» гранулы (содержат лактоферрин, лизоцим), и третичные гранулы (похожи на обыкновенные лизосомы, т.к. содержат кислые гидролазы).

Макрофаги образуются из промоноцитов костного мозга, которые после дифференцировки задерживаются в тканях, где формируют систему мононуклеарных фагоцитов, включающую, помимо циркулирующих макрофагов, гистиоциты соединительной ткани, клетки Купфера в печени, микроглию ткани головного мозга, макрофаги лимфатических узлов, альвеолярные макрофаги, остеокласты, макрофаги селезенки, синовиальные макрофаги, меланоциты кожи, мезангиальные клетки почечных клубочков).

Механизм и стадии фагоцитоза: 1) хемотаксис; 2) адгезия микроба, инвагинация клеточной мембраны, захват частицы и ее погружение в протоплазму; 3) образование фагосомы; 4) слияние фагосомы с лизосомой фагоцита и образование фаголизисомы; 5) уничтожение и переваривание микроорганизма; 6) выброс продуктов деградации микроорганизма.

Система комплемента

Система комплемента – одна из пяти протеолитических систем крови. Это – каскадная система. Непосредственно микробными агентами система комплемента активируется по наиболее древнему альтернативному пути. В норме С3 при контакте с незначительными количествами протеолитических ферментов переходит в С3b. Образующийся С3b в присутствии ионов Mg присоединяет фактор В (С3bB).Имеющийся в крови в активном состоянии фактор D превращает этот комплекс в С3bBb, который в свою очередь является С3-конверта­зой. С3bBb-конвертаза в растворах нестабильна, и фактор В легко замещается другим компонентом – фактором Н. Комплекс С3bH доступен для атаки фактора I, который инактивирует С3b. Полисахариды бактерий препятствуют этой инактивации и приводят к тому, что из С3 под действием С3-конвертазы образуется С3b. C3b быстро связывается с мембраной-мишенью и присоединяет С5. Комплекс C3C5 похож на С3 и подвергается атаке C3Bb, который становится С5-конвертазой. С5b временно приобретает способность присоединять С6, а затем С7. Комплекс С567 прочно связывается с мембраной бактерии. К этому комплексу присоединяется С8. Дальнейшее связывание этого комплекса с С9 индуцирует в С9 конформационные изменения, что приводит к обнажению гидрофобной области и встраиванию С9 в липидный бислой рядом с С8. Это инициирует цепную реакцию конформационных изменений других молекул С9 (от 8 до 18 молекул), в итоге формируется трансмембранный канал. Комплексы С5678 сами по себе образуют небольшие трансмембранные поры. Микробная клетка погибает от осмотического лизиса. Комплексы могут разрушать даже мембраносодержащие вирусы, видимо, за счет дезорганизации мембраны.

Помимо непосредственного лизиса микробной клетки, система комплемента обладает несколькими биологическими функциями:

1) фагоциты имеют рецепторы к С3b и C3bi, что облегчает адгезию к ним микроорганизмов, нагруженных C3b;

2) С3а и С5а действуют на фагоциты, особенно на нейтрофилы, вызывая «дыхательный взрыв», являются мощными хемоаттрактантами для нейтрофилов, увеличивают проницаемость капилляров и вызывают вазодилатацию (этот эффект пролонгируется ЛТВ4, который выделяют тучные клетки и активированные нейтрофилы).

Таким образом, активация системы комплемента, помимо прочих эффектов, вызывает острую воспалительную реакцию (гиперемия, экссудация компонентов плазмы, накопление нейтрофилов).

Белки острой фазы воспаления

Концентрация некоторых белков плазмы крови, имеющих общее название «белки острой фазы», резко увеличивается в ответ на инфекцию или повреждение тканей. К этим белкам относятся: ЦРБ, сывороточный амилоидный А-белок, α₁-антитрипсин, α₂-макроглобулин, фибриноген, церулоплазмин, С9 и фактор В. Выделение макрофагами ИЛ-1 приводит к повышению температуры тела (что усиливает фагоцитоз) и усилению синтеза ЦРБ в печени.

ЦРБ человека состоит из 5 идентичных нековалентно связанных полипептидных цепей, формирующих замкнутый пентамер. При участии Са²⁺ ЦРБ связывается с фосфорилхолином мембран микроорганизмов и активирует комплемент по классическому пути. Видимо, каким-то образом данный комплекс связывается с головками C1q (известно, что для его активации необходимо связать более одной из 6 головок). Активация субкомпонента Clq активирует Clr, который, в свою очередь, приобретая протеолитическую активность, активирует Cls. Активированный Cls активирует С4. С4b ковалентно связывается с мембраной бактерии и затем связывает С2. С2 в комплексе C4bC2 активируется Cls. Комплекс C4bC2b представляет собой С3-конвертазу классического пути.

Интерфероны

Интерфероны играют роль в борьбе с вирусной инфекцией (γ-интерферо­ны относятся к лимфокинам и активируют макрофаги), ограничивая распространение вирусов. При вирусной инфекции клетки синтезируют интерфероны, которые проникают в межклеточное пространство и взаимодействуют со специфическими рецепторами незараженных клеток. Видимо, при этом происходит активация по меньшей мере 2 генов, кодирующих: 1) протеинкиназу, которая фосфорилирует рибосомальный белок и фактор инициации, снижая трансляцию вирусной мРНК, и 2) фермента, катализирующего образование короткого полимера адениловой кислоты. Этот полимер, в свою очередь, активирует латентную эндонуклеазу, что приводит к деградации мРНК вируса.

Калликреин-кининовая система представлена совокупностью белков и ферментов плазмы крови. Эта система активируется различными протеазами (лизосомальные ферменты, плазмин, тромбин, фактор Хагемана). Соприкосновение с поврежденной поверхностью или изменение внутренней среды организма (температуры, рН) приводит к тому, что фактор Хагемана становится активным и осуществляет конвертацию неактивного фермента калликреиногена в активный – калликреин. Под действием калликреина происходит переход α₂-глобулина плазмы крови – кининогена в активные кинины, основными из которых являются брадикинин (полипептид, состоящий из 9 аминокислотных остатков) и каллидин (10 аминокислотных остатков). Кинины расширяют прекапиллярные артериолы и увеличивают проницаемость капилляров, что приводит к формированию воспалительного отека и гиперемии, а также раздражают нервные окончания, вызывая болевые ощущения и зуд.

Система пропердина

Пропердин, или фактор P – глобулярный белок, обнаруженный в сыворотке крови высших животных и человека. Представляет собой несколько растворённых в кровотоке проферментов, относящихся к системе комплемента. Известно, что пропердин участвует в некоторых специфических иммунных реакциях. Он играет роль в развитии воспаления ткани, а также в процессе поглощения фагоцитами чужеродных агентов. Кроме того, показано его участие в нейтрализации некоторых вирусов. Как компонент альтернативного пути активации комплемента (иначе известного как «пропердиновый путь»), он образует комплексы с другим белком, C3b, для стабилизации альтернативной C3-конвер­тазы (C3bBb), которая затем расщепляет C3. Система пропердина в настоящее время изучена не до конца, функции некоторых белков системы неизвестны.

Система внеклеточного уничтожения

Нормальные киллеры (НК) способны уничтожать клетки, инфицированные вирусами. Цитотоксичность НК усиливается под воздействием интерферонов, которые продуцируются клетками, пораженными вирусами. НК – большие зернистые лимфоциты с характерной морфологией. В их гранулах содержатся перфорин (похож на С9) и 2 сериновые протеиназы. Хондроитинсульфат А при низких значениях рН внутри гранул связан с перфорином, предотвращая аутолиз клетки. Видимо, инфицированная вирусом клетка экспрессирует на своей мембране определенные гликопротеины, которые и распознаются НК. За счет рецепторного взаимодействия нормальные киллеры активируются, и содержимое их гранул выбрасывается во внеклеточное пространство. Перфорин при повышении рН отщепляется от хондроитинсульфата А и встраивается в мембрану клетки, вызывая ее осмотический лизис.

Эозинофилы осуществляют внеклеточное уничтожение крупных паразитов типа гельминтов. Гранулы эозинофилов содержат главный основный белок (в ядре гранул), катионный белок и пероксидазу (в матриксе гранул), арилсульфатазу В, фосфолипазу D, гистаминазу, белок типа С9. Имеют рецепторы для C3b. Большинство гельминтов способны активировать комплемент по альтернативному пути, однако они устойчивы к действию С9. На мембранах паразита фиксируются С3b, которые через специфический рецептор активируют эозинофилы, что приводит к выделению главного основного белка и катионного белка, а также «дыхательному взрыву», сопровождающемуся выработкой активных форм кислорода. Все это приводит к повреждению мембраны гельминта.

Многочисленные исследования показали, что влияние алкоголя, курения и ионизирующей радиации на неспецифическую резистентность человеческого организма в основном носит негативный характер.

Влияние ионизирующей радиации на иммунологическую реактивность

Многолетний мониторинг состояния здоровья населения, облученного малыми и средними дозами ионизирующей радиации в результате аварии на ЧАЭС, показал, что иммунодефицит у данных лиц определяется достаточно редко. Чаще выявляется количественная или функциональная недостаточность тех или иных субпопуляций иммунокомпетентных клеток и/или нарушение продукции гуморальных факторов резистентности разной степени выраженности. Отмечают значительное увеличение частоты выявления аллергических заболеваний (до 20%) и клинических проявлений иммунной недостаточности (до 80%) у лиц, облученных в дозе свыше 0,25 Гр. Результаты обследования больных со стойкими лимфоцитозом и лейкопенией, связанными с влиянием облучения, в 2/3 случаев выявляли наличие персистирующих инфекций – цитомегаловирусной, токсоплазменной и др. Результаты выполненных в первые послеаварийные годы исследований иммунной системы у детей, проживающих на загрязненных радионуклидами территориях, свидетельствуют о наличии нерезко выраженных, но статистически достоверных негативных отклонений в субпопуляциях Т- и В-лимфоцитов от соответствующих показателей контрольной группы пациентов. Во время наблюдений в 1991-1996 гг. были выявлены различия между группами облученных и необлученных детей по уровню содержания главных регуляторных субпопуляций лимфоцитов периферической крови (В-клеток, НК, CD3+, CD4+ Т-клеток), причем выраженность данных изменений прямо коррелировала с поглощенной дозой ионизирующего облучения.

Почти у половины населения, проживающего в районе ядерного полигона близ Семипалатинска, была выявлена неполноценность иммунитета. Сформировалась вторичная иммунологическая недостаточность, характеризующаяся снижением количества Т-хелперов, падением активности фагоцитоза, В-лимфо­пенией с гипогаммаглобулинемией М, G и нарастанием уровня IgA, угнетением функциональной активности нормальных киллеров. Синдром преждевременного старения иммунной системы был максимально выражен у лиц, достигших к началу испытаний ядерного оружия 15-летнего возраста.

Влияние курения на иммунологическую реактивность

На сегодня известны многочисленные исследования, которые показали, что курение негативно влияет на иммунную систему. С курением связано нарушение иммунной защиты организма и вытекающий из этого повышенный риск определенных инфекций и злокачественных новообразований.

У курильщиков повышено содержание лейкоцитов в периферической крови. Характерно, что при прекращении курения или его возобновлении количество лейкоцитов в течение ближайшего полугода соответственно уменьшается или увеличивается пропорционально количеству выкуриваемых сигарет. Т-лимфоциты-хелперы (CD4+) у курильщиков значительно повышены, а Т-лим­фоциты-супрессоры (CD8+) – понижены. Исследуя уровень иммуноглобулинов в слюне и сыворотке курящих в сравнении с контрольной группой, установили, что у курящих концентрация иммуноглобулинов G, M, A значительно снижена. Содержание IgE в сыворотке крови у курящих существенно выше, чем у некурящих. Повышенное содержание IgE у курильщиков приводит к выраженным аллергическим реакциям, которые проявляются в виде риноконъюнктивита, бронхиальной астмы, атопических заболеваний кожи и др.

Влияние алкоголя на иммунологическую реактивность

Постоянное употребление спиртного в значительных количествах наносит вред иммунной системе. После длительного злоупотребления алкоголем наблюдается снижение концентрации макрофагов в периферической крови и их фагоцитарной активности. Понижается уровень лизоцима в тканях различных внутренних органов, слюне, слезах. Снижается уровень лимфоцитов (прежде всего – Т-лимфоцитов), циркулирующих в крови.

Эксперимент, проведенный на мышах, которым давали воду, разбавленную этанолом, показал, что уровень синтеза провоспалительных цитокинов у таких мышей достоверно снижался, но возрастала концентрация противовоспалительного цитокина ИЛ-10, что типично для снижения реактивности иммунной системы. Указанная реакция сохранялась не менее 24 часов после однократного приема алкоголя.

Дата добавления: 2014-12-29