Мутагенез и его последствия

Если системам репарации не удалось устранить повреждение, то это изменение структуры ДНК сохраняется в геноме клетки и может передаваться в ходе последующих её делений. Такие изменения в геноме есть не что иное как мутации. Мы остановимся лишь на так называемых генных мутациях, т.е. изменениях структуры ДНК в преде

лах того или иного гена. Естественно, что нарушение структуры ДНК приводит и к изменению содержащейся в ней генетической информации.

Мутации могут происходить в половых клетках, в таком случае возникшее изменение генетической информации будет передаваться в ряду поколений того или иного вида. Если мутации происходят в соматических клетках, то изменения генетической информации передаются лишь в клеточных клонах в пределах одного организма.

Мутации могут происходить или в регуляторной области гена, или в его кодирующей области. В первом случае может нарушаться регуляция экспрессии гена на уровне транскрипции, что приводит к изменению содержания в клетках тех или иных белков или структурных РНК. Во втором случае мутации могут затрагивать структуру или

экзонов, или интронов. Казалось бы, нарушения структуры интронов не должны сказываться на экспрессии генов, поскольку участки гяРНК, эквивалентные интронам, удаляются из первичного транскрипта в ходе сплайсинга. Однако оказалось, что мутации в интронах могут нарушать ход самого сплайсинга, в результате чего образуют

ся неполноценные в функциональном отношении молекулы РНК. Так, причиной одной из форм талассемии анемии, обусловленной недостаточным уровнем синтеза полипептидных цепей гемоглобина, является мутация в одном из интронов гена, кодирующего одну из его полипептидных цепей. Тем не менее, к настоящему времени наиболее

известными, наиболее многочисленными и наиболее изученными являют ся мутации в экзонах кодирующих зон различных генов.

Мутации в экзонах генов могут сопровождаться потерей одного или нескольких нуклеотидов или же появлением в цепи ДНК дополнительных, так называемых вставочных нуклеотидов. Во всех этих случаях происходит искажение генетической информации на участке гена после точки мутации. Такие мутации известны под названием мутаций с сдвигом рамки считывания. Например, в участке экзона:

5' АУЦГГААГЦТГААЦГ 3' происходит делеция с потерей четвертого с 5'конца дезоксирибонуклеотидного остатка. Этот участок экзона приобретает вид:

5' АУЦГААГЦТГААЦГх 3'

Все кодоны, идущие после точки мутации оказываются измененными. Соответственно при транскрипции и посл дующей трансляции такого гена будет изменена и последовательность аминокислот в полипептидной цепи кодируемого геном белка. Лишь в тех случаях, когда количество делетированных или вставочных нуклеотидных остатков кратно трем, искажения генетической информации после точки мутации не происходит, однако в составе синтезированной полипептидной цепи будет или недоставать аминокислотных остатков (при делеции), или же будут лишние аминокислотные остатки (при вставке).

Мутация может сопровождаться заменой одного нуклеотида другим. Известны два варианта последствий такого рода мутаций. При первом варианте происходит замена значащего триплета, т.е. триплета, кодирующего ту или иную аминокислоту в полипептидной цепи, на бессмысленный или терминирующий кодон. При транскрипции и пос

ледующей трансляции такой мРНК будет преждевременный обрыв синтеза полипептидной цепи по месту вновь образованного терминирующего кодона. При втором варианте в результате замены нуклеотида один значащий кодон будет заменен на другой значащий кодон. Последствия такой замены могут быть различными: вопервых, может прои

зойти замена одного кодона для данной аминокислоты на другой кодон той же самой аминокислоты, что в конечном итоге не будет сопровождаться нарушением структуры кодируемого геном белка; вовторых, кодон для данной аминокислоты будет заменен на кодон для другой аминокислоты, последствием такой трансформации кодона бу

дет аминокислотная замена в синтезируемой полипептидной цепи.

Следствием мутации с сдвигом рамки считывания или мутации с формированием нового терминирующего кодона, как правило, является синтез в клетках белковых молекул, не способных выполнять свои функции. Последствия мутаций, сопровождающихся аминокислотными заменами, могут быть различными. Если аминокислотная замена зат рагивает структуру функционального центра белковой молекулы, то это может сопровождается полной утратой белком своих биологических функций. С другой стороны, если происходит замена аминокислотного остатка в полипептидной цепи на другой, близкий по своим свойствам (например, замена Вал на Лей), и вдали от функциональ

ного центра, то такая замена может никак не сказаться на функциональной способности данного белка. Другие варианты аминокислотных замен могут приводить к той или иной степени нарушения функционирования белковых молекул.

По своим последствиям мутации могут быть разделены на 4 группы: 1. Летальные мутации это мутации, при которых изменения в клетке или в организме настолько велики, что биологическая система становится нежизнеспособной.

2. Полулетальные мутации это мутации, вызывающие те или иные нарушения в функционировании биологической системы, однако организм или клетка способны к частичной или полной компенсации имеющихся нарушений и могут существовать при благоприятных условиях.

3. Нейтральные мутации мутации, не сопровождающиеся на рушением функционирования биологической системы.

4. Благоприятные мутации мутации, повышающие устойчи вость биологической системы в тех или иных условиях внешней среды.

Неблагоприятные мутации элиминируются из популяции в ходе естественного отбора. В то же время благоприятные мутации, а воз можно, и нейтральные мутации лежат в основе эволюции видов.

Какова же частота мутаций? Для высших организмов средняя частота мутаций оценивается по данным различных исследователей для индивидуального гена величиной порядка 1х105 1х108 на поколение. Это означает, что на 100 000100 000 000 половых клеток приходится одна клетка, в которой данный ген мутировал. С другой стороны, по ориентировочным оценкам белок средних замеров (примерно 400 аминокислотных остатков) изменяется в результате случайной аминокислотной замены 1 раз в 200 000 лет.????

Большинство аминокислотных замен в белках оказываются вредными. Так, в гемоглобине вредными оказываются 6 из 7 аминокислотных замен; в цитохроме С 29 из 30, а гистоне Н4 вредными являются практически все аминокислотные замены.

Для специалистов медицинского профиля наибольшее значение имеют два аспекта мутагенеза. Вопервых, в результате накопления нейтральных мутаций в популяции Homo sapiens широко распространено явление полиморфизма белков, т.е. наличие у различных индивидуумов белков, выполняющих одну и ту же функцию, но различающихся по физикохимическим и иным, в том числе антигенным, свойствам.

Так, в человеческой популяции обнаружено более 500 полиморфных вариантов гемоглобина или около 100 вариантов глюкозо6фосфатде гидрогеназы. В конечном итоге это разнообразие полиморфных белков и определяет биохимическую индивидуальность каждого конкретного человека. Вместе с тем, полиморфизм белков лежит в основе такого

важного феномена как несовместимость тканей, крайне затрудняющая трансплантацию тканей и органов.

Вовторых, полулетальные мутации лежат в основе наследственных болезней или наследственной предрасположенности к тем или иным заболеваниям. О значимости этой проблемы говорит хотя бы тот факт, что к настоящему времени известно несколько тысяч различных наследственных болезней. Эти заболевания могут быть связаны с де

фектами белковферментов (гликогенозы, лизосомные болезни накопления, ряд нарушений аминокислотного обмена: гистидинемия, фенилкетонурия, гипервалинемия и др.), белковпереносчиков (серповидноклеточная анемия, талассемии, болезнь Хартнупа, цистинлизинурия и др.), белковрецепторов (семейная гиперхолестеринемия, некоторые формы инсулиннезависимого сахарного диабета, некоторые витамин Дрезистентные формы рахита), белков плазмы крови (анальбуминемия, афибриногенемия) и др.

Исследования, проведенные в разных странах на обширном статистическом материале, показывают, что в среднем около 5% населения имеют те или иные морфологические, физиологические или биохимические дефекты, обязанные мутациям, возникшим в гаметах их родителей или более отдаленных предков. Если же учесть, хотя бы приблизительно, все мутации, включая мутации нейтральные, то получается, что каждый человек получает от двух своих родителей в среднем около одной новой, возникшей у когонибудь из них, мутации.

В связи с этим чрезвычайно остро встает проблема защиты генома человека, равно как и генома других живых существ, от воздействия различных факторов, стимулирующих мутагенез. В первую очередь речь идет об уменьшении опасности воздействия на организм ионизирующей радиации. Известно, что при возрастании на 10 рентген суммарной дозы облучения, получаемой человеком за первые тридесятилетия жизни, у него возникает в среднем в два раза больше мутаций, чем обычно вызывается естественными причинами. Отсюда понятно, что с генетических позиций недопустимо любое повышение фона естественной радиации и особенно такое, которое может удвоить частоту мутаций у человека. Не менее серьезна опасность, связанная с загрязнением окружающей среды различными соединениями, поскольку некоторые из них являются мутагенами. Как оказалось, мутагенным эффектом обладают самые неожиданные вещества, такие как хлорпрен или винилхлорид, уретан и нитрит натрия, некоторые инсектициды, даже лекарственные препараты: милеран, гикантон, кофеин. Нередко мутагены являются побочными продуктами различных производственных процессов и поступают в окружающую среду или со сточными водами, или с газовыми выбросами, или с отходами предприятий.

Дата добавления: 2015-01-03