Негативная селекция

Позитивная селекция

Наступает при взаимодействии CD4⁺CD8⁺ клеток с эпителиальными клетками коркового вещества, экспрессирующими MHC I или MHC II в комплексе с аутоантигеном. Способность предшественника T–клетки осуществлять несколько рекомбинаций a цепей повышает его шансы вступить в процесс позитивной селекции. Приблизительно треть всех T–лимфоцитов экспрессирует T–клеточный рецептор одновременно более одного идиотипа. В подобных клетках T–клеточный рецептор только одного идиотипа способен узнавать пептид в связи с собственной молекулой MHC. В ходе позитивной селекции определяется выбор дальнейшей судьбы предшественника T–клетки между двумя направлениями дифференцировки: T–хелпер или цитотоксический T–лимфоцит. Участие молекулы MHC I определяет образование CD8⁺ цитотоксических T–лимфоцитов, а молекулыMHC II — CD4⁺ T–хелперов. При синдроме голых лимфоцитов иммунодефицитное состояние характеризуется отсутствием MHC и связанной с этим неспособностью продуцировать соответствующие типы T–лимфоцитов.

В соответствии с инструктивной моделью, действие первого (начального) сигнала в ходе позитивной селекции определяет направление дифференцировки (рис. 11-7). Сигнал, действующий через CD4, выключает ген CD8 и определяет дифференцировку клетки в направлении T–хелпера. И наоборот, опосредованный CD8 сигнал выключает ген CD4 и поддерживает дифференцировку цитотоксического T–лимфоцита. В соответствии с стохастической моделью предшествующее позитивной селекции коммитирование клеток происходит случайным образом. Если подобные клетки, вступившие в процесс позитивной селекции, получают поддерживающий дополнительный сигнал через «правильный» корецептор, то они продолжают дифференцировку в предетерминированном направлении. Если не получают, то вступают в апоптоз. Наиболее вероятным кандидатом на роль подобного сигнала является Notch, который сдерживает дифференцировку T–хелперов и поддерживает дифференцировку цитотоксических T–лимфоцитов.

В процесс негативной селекции вступают клетки, прошедшие позитивную селекцию и по её окончании переместившиеся к границе коркового и мозгового вещества (рис. 11-7). Негативная селекция наступает при высокоаффинном взаимодействии CD4⁺CD8⁺ клеток с антиген-представляющими клетками из костного мозга (макрофаги и дендритные клетки), экспрессирующими MHC I или MHC II в комплексе с аутоантигеном. В результате негативной селекции предшественники T–лимфоцитов погибают.

Дифференциальная сигнальная гипотеза (рис. 11-15) предполагает существование качественно различных сигналов для позитивной и негативной селекции. Эта концепция оперирует понятиями пептид-агонист и пептид-антагонист. Пептид-агонист стимулирует T–клетки. Пептид-антагонист, незначительно отличаясь от пептида-агониста, влияет на процесс активации T–клеток со стороны пептида-агониста. Согласно рассматриваемой модели, пептиды-антагонисты могут служить сигналами позитивной селекции, но только пептиды-агонисты являются строгими сигналами для негативной селекции.

Рис. 11-15. Дифференциальная сигнальная гипотеза о механизме селекции T–клеток. [105]

Дата добавления: 2014-12-23