Мутация

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ И КОНСТИТУЦИИ В ПАТОЛОГИИ

Патологическая физиология [Учебник для студентов мед. вузов]
Н. Н. Зайко, Ю. В. Быць, А. В. Атаман и др. К.: "Логос", 1996

По мере того как улучшаются методы лечения и профилактики инфекционных болезней, структура заболеваемости населения меняется, и на первый план выступают болезни, в которых генетические факторы играют ведущую роль. Причинами наследственных болезней являются мутации.

Стойкое скачкообразное изменение в наследственном аппарате клетки, не связанное с обычной рекомбинацией генетического материала, называется мутацией.

Виды. В зависимости от размеров повреждения генетического аппарата различают генную и хромосомную мутацию. Генная мутация обусловлена изменением химического строения гена, а именно специфической последовательности пуриновых и пиримидиновых оснований участка ДНК. Структурные изменения ДНК заключаются в разрыве одной или нескольких целей, образовании димеров, появлении поперечных сшивок. Мутация может касаться как структурных, так и регуляторных генов.

Хромосомная мутация — это изменение общего числа хромосом или их структуры. Хромосомная нить может разрываться в одном или нескольких местах, а сегменты ее могут утрачиваться или воссоединяться в неправильном порядке. Выпадение участка хромосомы называют делецией, поворот на 180° — инверсией, обмен сегментами между хромосомами — транслокацией, удвоение — дупликацией. Чаще наблюдается изменение числа хромосом. Это результат неправильного распределения их в процессе деления клетки — нерасхождения гомологических хромосом в мейозе или сестринских хроматид в митозе.

Мутация происходит как в соматических, так и в половых клетках. Если мутация произошла в соматической клетке, то последствия связаны только с судьбой данного организма. С его гибелью исчезают следы произошедшей мутации. Если мутация произошла в половой клетке и последняя подверглась оплодотворению, то последствия мутации сказываются на судьбе потомства.

Мутантные гены могут быть доминантными и рецессивными. Доминантный мутантный ген проявляет себя в гетерозиготном, а рецессивный — только в гомозиготном состоянии.

Мутация бывает также полезной и вредной, а последняя — смертельной и несмертельной для своего носителя.

Различают спонтанную и индуцированную. мутацию. Частота спонтанных мутаций невелика. Индуцированная мутация возникает под влиянием различных факторов внешней среды.

Причины. Факторы, вызывающие мутацию, — мутагены делятся на физические, химические и биологические. Среди физических мутагенов на первом месте стоит ионизирующее и ультрафиолетовое излучение. Облучение способно изменить наследственное вещество половых клеток и вызвать мутацию в такой минимальной дозе радиации, которая не вызывает гибель или лучевое поражение всего организма. Потомство же облученного находится под угрозой развития болезни. К химическим мутагенам относят цитостатические препараты, особенно ингибиторы синтеза ДНК (меркаптопурин, теобромин, теофиллин), алкилирующие соединения (азотистый иприт, фенол, формальдегид), аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований, некоторые антибиотики, свободные радикалы, антиметаболиты. К биологическим мутагенам относят вирусы. Они могут поражать как соматические, так и половые клетки. Например, у женщин, которые перенесли краснуху или вирусный гепатит, бывают спонтанные аборты, причем в клетках плода отмечаются многочисленные хромосомные аберрации. У потомства этих женщин чаще встречаются хромосомные болезни.

Последствия. Антимутационные механизмы. Мутация не всегда влечет за собой изменения в организме. Не каждая замена азотистого основания в молекуле ДНК приводит к подобной же ошибке при ее редупликации. На уровне клетки существует особая ферментативная система репарации поврежденной ДНК (см. рис. 3.2). Не всякое аминокислотное замещение в молекуле белков приводит к нарушению ее конформации. Подавляющее большинство мутаций не имеет последствий для организма по той причине, что только 5 % всех генов функционирует, остальные же находятся в репрессированном состоянии и не транскрибируются.

Вредная мутация приводит к аномалии и болезни. Нарушение структурного гена может привести к дефициту важного белка или синтезу его аномальной формы с последующими биохимическими, структурными и функциональными нарушениями. Так, при мутации гена, ответственного за синтез гемоглобина, в его полипептидной цепи одна аминокислота (глутаминовая) заменена другой (валин). Это влечет за собой изменение физико-химических свойств гемоглобина (HbS), деформацию эритроцитов и их гемолиз (серповидно-клеточная анемия). Возможен генетически обусловленный дефицит факторов свертывания крови (коагулопатии), транспортных белков, пептидных гормонов, факторов иммунитета. Можно представить себе широкий круг болезней, в основе которых лежат такие механизмы.

Не менее обширный круг болезней связан с дефицитом или дефектом строения ферментов — ферментопатией. Это приводит к блоку определенных этапов метаболизма. Так, дефицит уридинфосфатглюкуронилтрансферазы приводит к накоплению в крови и тканях билирубина и развитию желтухи. Повышенная чувствительность к алкоголю иногда связана с низкой активностью фермента алкогольдегидрогеназы. Дефекты ферментов лекарственного метаболизма приводят к повышенной чувствительности к лекарственным препаратам.

Мутация может касаться генов, контролирующих ферменты репарации ДНК. В таких случаях повышается чувствительность организма к лучевым и другим мутагенным воздействиям. Считается, что злокачественный рост, преждевременное старение, коллагенозы имеют в своем патогенезе такие механизмы. Иногда молекулярная патология фермента проявляется только при специфических внешних воздействиях — пищевых, лекарственных, производственных. Описано более 150 ферментопатий, их химические и клинические проявления.

В отличие от генных хромосомные мутации затрагивают значительно больший объем наследственного материала. Делеция или транслокация резко изменяют генный баланс хромосомы. "Передозировка" наследственного материала является не менее опасной, чем его потеря.

Далее речь пойдет преимущественно о последствиях мутации в генетическом аппарате половых клеток и связанных с этим болезнях. Самые грубые нарушения генетического аппарата вызывают столь сильные нарушения жизнеспособности носителя, что приводят к гибели их обладателя на ранних стадиях онтогенеза, т. е. патологический ген элиминируется из популяции и не передается по наследству.

Если мутация не летальная, то важно установить, сохранена ли способность носителя воспроизводить потомство. Если эта способность сохранена, то дефект будет передаваться по наследству. Последствия мутации будут зависеть также от того, доминантным или рецессивным является мутантный ген. Доминантные гены сильнее контролируются отбором (вредные удаляются). Рецессивные патологические гены проявляются только тогда, когда находятся в гомозиготном состоянии. В гетерозиготном состоянии в популяции накапливается большое количество патологических генов (гетерозиготное носительство). Установлено, что большинство людей, а возможно что и все, несут несколько патологических рецессивных генов в гетерозиготном состоянии.

Проявление патологического гена определяется такими его свойствами, как пенетрантность и экспрессивность. Пенетрантность — это вероятность фенотипического проявления гена, которая выражается в процентах (отношение больных особей к числу носителей соответствующего гена). Экспрессивность — степень клинического проявления гена, которая может быть слабой или сильной. Пенетрантность и экспрессивность генов зависят от эндогенных и экзогенных факторов. Например, если для проявления гемофилии решающее значение имеет нарушение в геноме, то возникновение сахарного диабета зависит от взаимодействия генетических факторов и внешней среды. В последнем случае говорят о наследственном предрасположении.

Проявление наследственных болезней иногда зависит от возраста. Гемофилия, ихтиоз, наследственная глухонемота проявляются уже при рождении, хорея Гетингтона обнаруживается в 30 — 35 лет, а подагра — в пожилом возрасте.

Дата добавления: 2014-12-25