Токсикодинамика 2 страница

Общими называются проявления, при которых в патологический про-цесс вовлекаются многие органы и системы организма, в том числе уда-ленные от места аппликации токсиканта. Причинами общей интоксика-ции, как правило, являются: резорбция токсиканта во внутренние среды, резорбция продуктов распада пораженных покровных тканей, рефлек-торные механизмы.

Если какой-либо орган или система имеет низкий порог чувствитель-ности к токсиканту, в сравнении с другими органами, то при определен-ных дозовых воздсйствиях возможно избирательное поражение именно этого органа или системы. Вещества, к которым порог чувствительности того или иного органа или системы значительно ниже, чем других орга-нов, иногда обозначают как избирательно действующие. В этой связи ис-пользуют такие термины, как нейротоксиканты (например, норборнан), нефротоксиканты (соли ртути), гепатотоксиканты (четыреххлористый уг-лерод), гематотоксиканты (мышьяковистый водород), пульмонотокси-канты (фосген) и т. д. Такое действие развивается крайне релко, как пра-вило, при отравлениях чрезвычайно токсичными веществами (например, ботулотоксином, тетродотоксином, амаиитином и т. д.). Чаще обшее дей-ствие ксенобиотика сопровождается развитием патологических процес-сов со стороны нескольких органов и систем (например, хроническое отравление мышьяком сопровождается поражением нервной системы, кожи, легких, системы крови).

В большинстве случаев отравления носят смешанный характер и со-провождаются признаками как местного, так и общего плана.

4. В зависимости от интенсивности воздействия токсиканта (характе-ристика, определяюшаяся дозо-временными особенностями действия) интоксикация может быть тяжелой, средней степени тяжести и легкоГ|.

Тяжелая интоксикация — состояние, угрожающее жизни. Крайняя форма тяжелой интоксикации — смертельное отравление.

Интоксикация средней степени тяжести — болезнь, при которой воз-длительное течение, развитие осложнений, необратимые повреж-органон и систем, ириводяшие к инвалидизации или обезображи-ванию иострадавшего.

Легкая инпюксикация заканчивается полным выздоровлением в тече-нескольких суток.

Часть I ТОКСИКОЛОГИЯ

Гпава 2. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ТОКСИКОЛОГИИ

Транзиторные токсические реакции

Транзиторные токсические реакции наиболее часто развиваются вследст-вие раздражаюшего и седативно-гипнотического действия токсикантов.

Явления раздражения слизистой оболочки дыхательных путей, глаз, кожи отмечаются при остром воздействии многих вешеств — альяегидов, кетонов, галогенов и т. д. Не являясь заболеванием, это состонние тем не менее обрашает на себя внимание, поскольку субъективно тяжело вос-принимается пострадавшим, нарушает профессиональную работоспособ-ность.

Придействии наркотических средств, многих лекарств, органических растворителей, некоторых пищевых продуктов (спирт) в малых дозах проявляется их седативно-гипнотическое действие (опьянение).

Транзиторные токсические реакции могут стать следствием только острого действия химических вешеств. Увеличение действующей дозы токсиканта приводит к превращению реакции в болезнь (контакт с раз-дражающими веществами может привести к токсическому отеку легких, сенсибилизации покровных тканей и развитию реактивной дисфункции дыхательных путей, а простое бытовое опьянение перерастает в кому). Токсические реакции могут привести пострадавшего к гибели, не успев стать болезнью (рефлекторная смерть от остановки сердечной деятельно-сти и дыхания при ингаляции аммиака).

Аллобиоз;

К числу аллобиотических состояний можно отнести:

• иммуносупрессию и, как следствие, повышение чувствительно-сти к инфекции;

• аллергизацию организма и повышение чувствительности к раз-личным веществам;

• фотосенсибилизацию покровных тканей;

• изменение чувствительности к лекарствам и наркотикам при их длительном приеме (привыкание, зависимость, толерантность);

• постинтоксикационные астении;

• -здоклинические» формы патологии и др.

Аллобиотические состояния могут развиваться в результате острых, подострых и хронических воздействий, быть этапом на пути развития ин-токсикации (субклинические формы патологии различных органов и си-стем), последствием перенесенного отравления (остаточные явления) и, наконец, самостоятельной формой токсического процесса.

Специалъные токсические процессы

Специапьные токсические процессы могут сформироваться как результат острого, подострого, но чаше — хронического воздействия веществ. К

ислу спеииальных форм токсического процесса следует отнести, прежде всего, химический канцерогенез, тератогенез, нарушение репродуктив-ных функшш и т. д.

К каниерогенам в настоящее время причисляют любое вешество, ко-торое ускоряет развитие опухолей или увеличивает частоту появления новообразований в популяции. Скрытый период от момента действия каниерогена до появления опухоли порой составляет десятки лет. По современным представлениям, следует выделять генетические и эпиге-нетические механизмы химического канцерогенеза. Вещества, действу-юшие на геном клетки, называются «генотоксическими агентами»; ве-шества, провоиирующие опухолевый рост через иные механизмы, — «эпигенетическими агентами». К числу эпигенетических эффектов сле-дует отнести повреждение механизмов генной экспрессии, иммуносуп-рессию, нарушение гормонального баланса и др. В материалах, опубли-кованных Международной ассоциацией исследований рака (МАИР), содержится указание на более чем 60 вероятных и 150 возможных ве-шеств, факторов и производств, контакт с которыми сопряжен с реаль-ным риском развития новообразований.

Тератогенным называется действие химического вещества на орга-низм матери, отиа или плода, сопровождающееся сушественным увели-чением вероятности появления структурно-функииональных нарушений у потомства. Вещества, обладающие тератогенной активностью, называ-ются тератогенами. Сушествует представление, согласно которому прак-тически любое химическое вешество, введенное в организм матери в тот или иной период беременности в достаточно большой дозе, может вызы-вать тератогенез. Поэтому тератогенами в узком смысле слова следует на-зывать лишьтоксиканты, вызываюшие эффект в концентрациях, не ока-зываюших заметного действия на организм родителей. Последствия тера-тогенного действия вешества порой выявляются лишь при достижении ребенком определенного возраста (периода половой зрелости, полного умственного развития и т. д.), т. е. через много лет после контакта родите-лсй с веществом.

В соответствии с иным классификационным признаком токсические процессы, выявляемые на уровне целостного организма, можно отнести к одной из следующих фупп:

А. Процессы, формирующиеся по пороговому принципу. Характеризуются следуюшими особенностями:

• причинно-следственная связь между фактом действия вешества и развитием процесса носит безусловный характер: при действии веществ в дозах ниже определенных уровней токсический про-цесс не развивается; при достижении определенной дозы про-цесс развивается непременно;

* зависимость «доза — эффект» прослеживается на уровне каждого отдельного организма, при этом чем больше доза, тем выражен-нее проявления токсического процесса.

К этой группе относятся: интоксикации, транзиторные токсические реакции, некоторые аллобиотические состояния.

Б. Процессы, развивающиеся >ю беспороговому принципу. Характеризу-ются слелуюшими особенностями:

. причинно-следственные связи между фактом действия вещества и развитаем проиесса носят вероятностный характер: вероят-ность формирования эффекта сохраняется при действии на орга-низм даже одной молекулы токсиканта, вместе с тем у отдельных экспонированных организмов процесс может не развнться не-смотря на воздействие в дозах, близких к смертельным;. дозовая зависимость выраженности повревдаюшего действия как правило, прослеживается на уровне популяции: чем больше доза, тем у большей части особей испытуемой (исследуемой) группы регистрируется эффект.

К таким токсическим процессам относятся: некоторые аллобиотиче ские состояния, специальные токсические процессы (канцерогенез теоа-тогенез, огчасти нарушение репродуктивных функций и т. д.).

• -л

Глава 3. ТОКСИКОМЕТРИЯ

Токсичность — свойство химических веществ, которое можно измерить.

Измерение токсичности означает определение количества вещества, действуя в котором оно вызывает различные формы токсического про-цесса. Чем в меньшем количестве вещество инициирует токсический процесс, тем оно токсичнее.

Раздел токсикологии, в рамках которого оценивается токсичность, на-зывается «токсикометрия». Выделяют теоретическую и практическую токсикометрию. Теоретическая токсикометрия — область токсикологии разрабатываюшая и совершенствуюшая методы количественной оценки токсичности химических вешеств. Практическая токсикометрия — это повседневная деятельность токсикологов по определению количествен-ных характеристик токсичности различных веществ.

Определение количественных характеристик токсичности вещества осушествляется в экспериментах на лабораторных животных, а затем уточняется (применительно к человеку) в условиях клиники и/или в ходе популяционных исследований (эпидемиологические методы исследова-ния).

Впервые количественно оценивать токсичность веществ в опытах на экспериментальных животных прелложил ^. \У. ТГСУЭП в 1927 г.

В процессе токсикометрических исследований определяют токсичес-кие дозы, токсические концентрации, токсодозы, действуя в которых ве-Щества вызывают различные неблагоприятные эффекты (нарушают рабо-тоспособность, вызывают заболевзние или смерть и т. д.).

Количество вещества, попавшее во внутренние среды организма и вы~ звавшеетоксический эффект, называется токсической дозой(О). Токсиче-ская доза выражается в единицах массы токсиканта на единицу массы ор-ганизма (мг/кг).

Кояичество вещества, находящееся в единице объема (массы) некоего

°оъекта окружающей среды (воды, воздуха, понвы), при контакте с кото-

РЫм развивается токсический эффект, называется токсической концент-

Роцией (С). Токсическая концентрация выражается в единицах массы

^сиканта на единицу объема среды (воздуха, воды) — (мг/л; г/м3) или

ДИницу массы среды (почвы, продовольствия) — (мг/кг).

характеристики токсичности веществ, действующих в виде пара, эрозоля часто используют величину, обозначаемую как токсо-Эта величина учитывает не только содержание токсиканта в

Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ

Глава 3. ТОКСИКОМЕТРИЯ

воздухе (токсическую концентрацию), но и время пребывания человека в зараженной атмосфере. Расчет величин токсодозы предложен немеиким химиком Габером в начале XX в. для оценки токсичности боевых отрав-ляюших вешеств:

где УУ — токсодоза;

С — концентрация вещества в окружающем воздухе; 1 — время действия вещества.

При расчете токсодозы допускается, что одинаковый эффект наблю-дается при кратковременном действии токсиканта в высокой концентра-ции и продолжительной аппликаиии малых кониентраций вешества. Единица измерения токсодозы — мг • мин/м3. Так, токсодоза фосгена по Габеру — 450 мг- мин/м3; т. е. одииаковый эффект следует ожидать при ингаляции в течение 1 мин вещества в концентрации 450 мг/м3 и 10 мин — 45 мг/м3.

В военной токсикологии, как правило, оцениваюттри уровня эффек-тов, развиваюшихся при действия токсиканта на организм:

• смертельный: характеризуется величиной летальной дозы (кои-центрации) — ЬО (ЬС);

• непереносимый: характеризуется величиной дозы (конценгра-ции), вызывающей существенное нарушение дееспособности (транзиторную токсическую реакцию) — Ш (1С);

• пороговый: характернзуется дозой (концентрацией), вызываюшей начальные проявления действия токсиканта — 1лт О Шт С).

В промышленной, сельскохозяйственной, коммунальной токсикологни при оценке токсичности веществ иногда измеряютдозы и концентрации, в которых исследуемый агент вызывает самые разные эффекты (кардио-токсический, гепатотоксический, нефротоксический, иммунотоксический и т. д.). Доза (концентрация) вещества, вызывающая любое, оцениваемое исследователем неблагоприятное действие, обозначается как эффектив-ная доза (ЕО).

Поскольку живым организмам свойственна внутривидовая изменчи-вость (в том числе проявляюшаяся и неодинаковой чувствительностыо к токсиканту), для характеристики смертельной, непереносимой, порого-вой дозы (концентрации) используют специальные методы постанонки эксперимента и оценки полученных результатов. В основе методов опрс-деления токсичности лежит нахождение зависимости «доза — эффект.>.

Наиболее расиространенный способ определения зависимости «доза — эффект» состоит в формировании в фуппе подопытных животных неско-льких подгрупп. Животным, входяшим в подгруппу, токсикант вводят в одинаковой дозе, а в каждой последующей подгруппе доза увеличиваетсн. Формирование подгрупп должно осуществляться методом случайных вы-борок. С увеличением дозы будет увеличиваться часть животных в каж-дой из подгруип, у которых развшюя оцениваемый эффект. Получасмую при этом зависнмость можно представить в виде кумулятивной кривой

астот распределения, где количество животных с положительной реак-Ч на токсикант (часть обшего количества животных в подгруппе) яв-

пяется функцией дозы (рис. 2). эффект (%)

I

гипореакгивность

™перре активность

Рис. 2. Типичмая кривая <доэа — эффвкп дпя группы животных, симметричная относитепьно срвдней точии (50% ответ).

Основные зиачения ответа группы на токсикант сосредоточены вокруг средиего значвния

В большинстве случаев график представляет собой 8-образную кри-вую 1о§-нормального распределения, симметричную относительно сред-ией точки. Можно вьщелить ряд важных характеристик этой кривой, ко торые целесообразно учитывать при интерпретации получаемых резуль-татов.

1. Центральная точка кривой (значение 50% ответа) или среднеэф-фективная доза (ЕО5о) — удобный способ характеристики токсичности вешества. Если оиениваемый эффект — летальность животных в группе, эта точка обозначается как среднесмертельная доза. Среднесмертельная лоза является наиболее точной количественной характеристикой токсич-ности любого вещества, поскольку значение 95% доверительного интер-вала здесь минимально, а оцениваемый эффект — несомненен (гибель).

2. Небольшая часть популяции в левой части кривой «доза — эффект» реагирует на малые дозы токсиканта. Это группа гиперчувствительных или гиперреактивных особей. Другая часть популяции в правой части кривой реагирует лишь на очень большие дозы токсиканта. Это гипочув-ствительные, гипореактивные или резистентные особи.

3. Наклон кривой «доза — эффект», особенно вблизи среднего значе-нчя, характеризует разброс доз, вызываюших эффект. Эта величина ука-зывает, как велико будет изменение реакиии популяиии на действие ток-с"канта с изменением действующей дозы. Крутой наклон указывает на ^0. что большая часть популяции будет реагировать на токсикант пример-н° одинаково в узком диапазоне доз, в то время как пологий наклои сви-Детельствует о существенных различиях в чувствительности особей к ток-сиканту.

Чэсть I. ТОКСИКОЛОГИЯ

ГлаваЗ.ТОКСИКОМЕТРИЯ

Для удобства анализа кривая «доза — эффект» часто преобразуется в линейную зависимость путем ее построения в координатах «1ое-пробит»; доза токсиканта представляется в логарифмах, выраженность ответной реакции — в пробитах (единицах вероятности развития эффекта). Соот-ношение частоты развития эффекта (в %) и вероятности его развития (в пробитах) определяется по спеииальным таблицам (рис. 3).

эффект (%)

пробит

1одО

1одО

•1

Рос. 3. Преобразование экспериментальных данных определении заеисимости «доза — эффект»:

А) зависимость «эффект —!од дозы»; Б) зависимость «лробит эффекта —1оддозы»

Это преобразование позволяет исследователю легко, на основе анали-за графика (Б), оценить результаты эксперимента: рассчитать токсичес-кие дозы и концентрации, вызывающие оцениваемый эффект у той или иной части популяции — ЬО(ЬС)зо, ЫЗ(ЬС)|6, 84 и т' Дч доверительный интервал искомых величин токсичности, крутизну наклона кривой и т. д.

Поскольку чувствительность животных различных видов к токсикан-там не одинакова, а порой отличается очень значительно, опыты по оценке токсичности выполняют минимум на трех видах животных, один из которых — крупные (собаки, кошки).

Токсичность неодинакова при различных способах введения веществ (табл. 2). Поэтому в процессе исследования вещество вводят различными путями.

Таблицэ 2

Влияние способа введения на токсичность зарина и атропина для лабораторных животных

Токсикант Животное Способ ввадения Смертельнвя доза (мг/кг)

Зарин т>. Крысы Внутримышечно Через рот Внутривенно 0,17 0,6 0.05

Атропин,. •• Мыши Череэ рот Виутривенно 800 90

Большую сложность представляет количественная оценка способно-,-тк вешеств вызывать заболевания у человека при длитедьном действии в малых дозах, а также специальные формы токсического процесса (тера-тогенез, кянцерогенез и т. д.)- Исследования подобного рода требуют продолжнтельного эксперимента, проводимого по специально разрабо-танным программам. В современной токсикометрии до конца не преодо-лены две основные трудности. Первая — перенос результатов, получен-ных в опытах на животных, на человека. Вторая — распространение результатов, полученных при относительно высоких уровнях воздейст-вий, к малым, порой чрезвычайно малым, дозам и концентрациям ксено-биотиков, встречаюшимся в повседневной жизни. Для преодоления этих трудностей все данные, полученные экспериментально, по возможности, верифишфуются в условиях клинических наблюдений за отравленными, а также в ходе популяционных исследований состояния здоровья людей, контактировавших с вредными веществами.

"^Н^, ' I •! '^

'Р1

..'Г

Глава 4. ТОКСИКОКИНЕТИКА

Токсикокинетика — раздел токсикологии, в рамках которого изучаются за-кономерностн резорбции ксенобиотиков в оргашзм, их распределения, био-трансформации и элиминации (рис. 4).

АПППИКАЦИЯ

СРЕДА

•РЕЗОРБЦИЯ

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

СВЯЗЫВАНИЕ

6ИОТРАНСФОРМАЦИЯ

ДЕЙСТВИЕ

ОРГАНИЗМ

ЭКСКРЕЦИЯ•

Рис. 4. Этапы взаимодействия организма с ксенобиотиком

Возможности современной науки по изучению токсикокинетики раз-личных веществ возрастают по мере расширения знаний об организме и совершенствования методов химико-аналитического определения ксено-биотиков в биосредах. Токсикокинетические характеристики каждого ве-шества изучаются экспериментально на лабораторных животных и уточ-няются в условиях клиники.

4.1. Общие понятия токсикокинетики

С позиций токсикокинетики организм представляет собой сложную систе-му, состоящую из большого числа компартментов (отлелов; кровь, ткани, внеклсточная жидкость, внутриклеточное содержимое и т. д.) с различны-ми свойствами, отделенных друг от друга биологическими барьерами (рис. 5).

Глава 4. ТОКСИКОКИНЕТИКА

интерстициальная жидкость

моча

Рис, 5. Схема движения виществ (С) ло основным компартментам организма

В ходе поступления, распределения, выведения вещества осуществля-ются процессы его растворения, диффузии, конвекции в жидких средах, осмоса, фильтрации через биологические барьеры.

Растворение — накопление вешества в жидкой фазе (растворителе) в молекулярной или ионизированной форме. Проникнуть во внутренние среды организма могут лишь растворившиеся (в поте, жнровой смазке кожи, желулочном или кишечном соке и т. д.) вешества.

Конвекция — механическое «перемешивание» среды, приводящее к уравниванию кониентрации ксенобиотика, растворенного в ней. Вешест-ва, проникшие в кровоток, распределяются в организме, прежде всего, путем конвекции. Так как скорость кровотока в капиллярах сушественно ниже, чем в крупных сосудах (в капиллярах — 0,03-0,05 см/с; в аорте — 20 см/с), перемешивание токсиканта в крови в основном осушествляется в сердце, аорте и крупных сосудах.

Диффузия — перемешение массы вешества в среде в соответствии с гра-Диентом концентрации, осуществляемое вследствие хаотического движе-ния молекул. Физиологически значимые диффузионные проиессы осу-Ществляются на небольшие расстояния — от нескольких микрон до миллиметра. Дело в том, что время диффузии возрастает пропорциональ-но квадрату пути, проходимому молекулой (для диффузии на расстояние 1 мкм потребуется время 10-2 с, для 1 мм — 100с, для 10 мм — 10 000 с, три часа). Поэтому за счет диффузии в организме осушествляется, главным образом, преодоление вешествами различного рода барьеров и Их Распределение внутри клеток.

Фильтрация — движение растворенного вешества вместе с раствори-лем через пористые мсмбраны под действием гидростатического давле-

т-

Осмос — процесс перемешения растворителя через мембрану, не про-"Иаемуюдля растворенного вещества, в сторону болес высокой концен-

11.

aЧасть I ТОКСИКОЛОГИЯ

Глава 4. ТОКСИКОКИНЕТИКА

трации последнего под влиянием силы осмотического давления. Осмоти-ческое давление раствора пропорционально количеству частиц раство-ренного вешества.

Токсикокннетические характеристики вешества обусловлены как его свойствами, так и особенностями структурно-функциональной организа-ции клеток, органов, тканей и организма в целом.

К числу важнейших свойстд вещества, определяющих его токсикоки-нетику, относятся:

» Агрегатное состояние. Как известно, вещество может находиться в твердом, жилком и газообразном состоянии. Биодоступность ксенобио-тика, т. е. его способность поступать во внутренние среды организма, а также пути проникновения во многом определяются афегатным состоя-нием. Так, пары синильной кислоты поступают в организм через лсгкие, жндкая синильная кислота может попасть в организм через кожу (в очень офаниченном количестве) и через желудочно-кишечный тракт, через жс-лудочно-кишечный тракт поступают также соли синильной кислоты и их растворы.

* Коэффициент распределения в системе «масло/вода». Определяется отношением растворимости вещества в неполярных растворителях (в том числе липидах) к растворимости в воде. Этот показатель влииет на спо-собность соелинений преимущественно накашшваться в соответствую-щей среде (жирорастворимые накапливаются в липидах; водораствори-мые — в водной фазе плазмы крови, межклеточной и внутриклеточной жидкостях), а также преодолевать биологические барьеры.

* Размер молекулы. Чем больше молекула, тем меньше скорость сс диффузии, тем в большей степени затруднены проиессы фильтрации и т. д. Поэтому размеры, прежде всего, влияют на пронииаемость ксеноби-отиков через биологические барьеры. Так, молекула СО (оксид углсрола, угарный газ) практически мгновенно проникает в организм черсз лсгкие и быстро распределяется в крови и ткаиях, а молекуле ботулотоксина (МВ более 150 000) для этого требуются часы.

* Наличие заряда в молекуле. Влияет на прохождение веществ черсз барьеры и их растворимость в различных биосредах. Заряженные молеку-лы (ионы) плохо проникают через ионньте каналы, не проннкают через липидные мембраны, не растворяются в липидной фазе клеток и ткансй. Даже ионы одного н того же элемента, имеюшие различный заряд. по-разному преодолевают биологнческие барьеры: ионы Ре+г — всасыва-ются и желудочно-кишечном тракте, а Рс+3 — нет.

* Величина констаиты диссоциации солей, слабых кислот и основа-ний. Опредсляет относительиую часть молекул токсиканта, диссоцииро-навших на иопы в условиях внутренней среды.

* Химичсские свонства. Вдияют на сродство токсикантов к структур-иым элементам клеток различных тканей и органои.

Важнейши.ми характеристикалш организма, влияющими па токсико-кинстику ксенобиотиков, являются свойства его компартментов и разде-ляюших их биологнческих барьеров.

\ Основными свойствами компартментов являются: \ + Соотношение воды и жира. Биологические структуры, ткани, орга-\ны могут содержать большое количество липидов (биологические мемб-Ьаны, жировая ткань, мозг) либо преимушественно состоять из воды (мышечная ткань, соединительная ткань и т. д.)- Чем больше жира в сгруктуре, тем в большем количестве в ней накапливаются жирораство-рймые вешества. Так, жирорастворимый хлорорганический пестицид дихлордифенилтрихлорметилметан (ДДТ) будет накапливаться в жиро-вой клетчатке и сальнике. Хорошо растворимые в липидах молекулы фосфорорганических соединений легко проникают в мозг.

«Налнчие молекул, активно связывающих токсикант. Например, клетки тканей с высоким содержанием цистеина (кожа и ее придатки) ак-тивно накапливают вешества, образуюшие прочные связи с сульфгидри-льными фуппами (мышьяк, таллнй и т. д.). Белки костной тками активно связывают двухвалентные металлы (стронций, свинец).

К числу биологических барьеров (с позиций токсикокинетики) отно сятся структуры самого разного строения. Это клеточные и внутрикле-точные мембраны, гистогематические барьеры (например: гематоэнце-фалический, плацентарный и т. д.), покровные ткани (кожа, слизистые оболочки). Все барьеры — гидрофобные образования богатые липидами, поэтому их легко преодолевают вещества с высоким значением коэффи-циента распределения в системе «масло/вода» (хорошо растворимые в липидах), Многие барьеры содержат «поры» — заполненные водой «кана-лы» в биологическом барьере (структура и размеры пор в различных барь-ерах совершенно различны).

Основные свойства барьеров:

» Толщина и суммарная площадь. Чем тоньше барьер и чем больше Ллощадь его поверхности, тем большее количество вешества может через него пройти в единицу времени. Как видно из данных, приведенных в табл. з, среди барьеров, образованных покровными тканями, наиболь-Шую поверхность имеют альвеолярно-капиллярный барьер легких и сли-зистая оболочка тонкого кишечника. Однако наибольшую суммарную Площадь поверхности, во много раз превосходящуго площадь покровных тканей и гистогематических барьеров, имеет гипотетический интеграль-Чый барьер, образуемый мембранами всех клеток организма, отделяю-^Дий их от внеклеточной жидкости. Поэтому все, что всасывается в орга-Низм через покровные ткани, быстро попадает в клетки тех или иных органов.

* Наличие и размеры пор. Через поры диффундируют и фильтруются водорастворимые соединения. Диаметр пор и их суммарная площадь в Различных биологических барьерах не одинаковы (табл. 4).

* Наличис механизмов активного или облегченного транспорта хими-еских веществ. Не растворимые в липидах соединения диффундируют и фильтруются через биопоры либо преодолевают барьер благодаря меха-Изму активного транспорта. Активный транспорт вешеств через биоло-Ические мембраны проходит с большей скоростью, чем лиффузия. Он

Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ

Глава ЗЛОКСИКОКИНЕТИКА

осушествляется специальными транспортными белками и следует зако-номерностям ферментативных реакиий. Активный транспорт обеспечи-вает ток малых молекул и ионов против градиента их концентраций. Для обеспечения процессов нужна энергия, запасенная в форме макроэргиче-ских соединений (например, АТФ) (табл. 5).

Площадь «всасывающих* поверхностей тела человока, м2

Табпица 3

, Орган Площадь

Кожа 1.2-2

Полость рта 0.02

Желудок 0.1-0.2

Тонкий кишечник 100

Толстый кишечник 0,5-1.0

Прямая кишка 0,04-0.07

Полость носа 0.01

Легкие • ' 70

Характеристики различных биологических барьеров

Гявлица 4

Тип барьера

Липидная мембрана (поры отсутствуют)

Липидная мембрана с порами мэлого диаметра (0,3-0.8 нм)

Липидная мембрана с лорами средних раэмеров (0,8-4 нм)

Липидная мембрана с порами большого диаметра (более 4 нм)

Пористая мембрана

Проницаемость для веществ

Хорошо растворимые в жирах. неионизировавные мопекулы

Хорошо растворимые в жирах и низкомолекулярные водорастворимь!е молекулы (до 200 Д)

Липофильные и а меньшей степени гидрофипьные молекулы

Липофильные и гидрофипьные молекулы с молекулярной массой до 4000 Д

Гидрофильные молекулы с молекулярной массой до 50 000 Д

Примеры

Слиэистые оболочки полоста рта. эпителий почечных канальцев, эпителий кожи, гематоэнцефапический барьер

Эпителий тонкой и толстой кишок

Спизистые оболочки глаз. носоглотки. мочевого пузыря

Печеночные капипляры, желчн ые ка гшлл я ры, альвеолнрно-капиллярный барьер. капилляры кожи. мышц

Гломерулярный аппарат почек

Таблица 5

Признаки специфического транспорта

^Связывание ксенобиотика с наружной поверхностью мембраны и молекулой-

I носитвлем

р Транспокация свяэавшегося вещества через мембрану специальиым носителем

4 Высвобождение вещества из связи с носителем внутри клетки

4 Субстратная специфичность взаимодействия вещества с носителем

5. Кинетика процесса, описываемая гипербопой (наличие максимальной скорости

процесса — Утая и константы процесса — Кт) 8. Наличие веществ. иэбирательно блокирующих процесс 7. Волее высокая скорость процесса в сравнении с процессом диффузии

Транспорт через биологические мембраны токсикантов, имегощих очень большую массу (белковых токсинов), может осушествляться с по-мошью цитозов (пиноиитоза, рецептор-связанного эндоцитоза и т. д.). Цитозы — процессы, неразрывно связанные с клеточным метаболизмом (табл. 6),

Таблица 6 Транспорт веществ путем цитозов

1. Эндоцитозы: эахват вещества клеткой

1.1. Фагоцитоз: захват корпускулярных частиц

1.2. Пиноцитоз: захват капель жидкости и растворенных в ней молекул

Дата добавления: 2014-12-27