Нейротоксичность — это способность химических веществ, действуя на ор-ганизм, вызывать нарушение структуры и/или функций нервной системы. 3 страница

Глава 12. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА НЕЙРОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

^яак»»»»*1»*™*^

ских средств и средств само- и взаимопомощи, назначаемых при появле-нии первых признаках интоксикации, они входят в качестве важнейших компонентов соответствующих рецептур (см. ниже), а для целей лечения пораженных используются в виде самостоятельных препаратов.

В течение длительного времени препаратом выбора для лечения отравленных ФОС является атропин. Этот препарат был предложен уже через несколько недель после окончания Второй мировой войны и захва-та арсеналов химического оружия немецкой армии. Будучи М-холиноли-тиком преимущественно периферического действия, атропин устраняет такие проявления интоксикации, как бронхоспазм, бронхорея, брадикар-дия, тошнота, рвота, боли в животе, понос, гиперсаливация и т. д. Однако атропин не защищает никотиновые рецепторы от токсического действия ФОС и, следовательно, не устраняет явления, связанные с перевозбужде-нием нейронов симпатических ганглиев (нарушения гемодинамики и т. д.), нервно-мышечных синапсов (фасцикулляции, паралич мускулату-ры). Атропин обладает слабой противосудорожной активностью.

Доза и схема назначения атропина отравленным определяются по клиническим показаниям.

Для устранения проявлений местного действия ФОС на орган зрения (спазма аккомодации) несколько капель 0,1% раствора препарата вносят в конъюнктивальный мешок.

При легкой интоксикации вешество вводят внутримышечно в дозе 2 мг. При необходимости (сохранение или рецидив симптоматики) инъ-екции повторяют каждые 30 мин до появления признаков легкой переат-ропинизации (сухость и покраснение кожных покровов, прекращение са-ливации, расширение зрачка, учащение пульса).

При отравлении средней степени тяжести внутримышечно вводят 4 мг атропина, а затем каждые 10 мин по 2 мг вещества до полного пре-кращения симптоматики и появления признаков легкой атропинизации (см. выше). Иногда пострадавшие нуждаются в ведении вещества в тече-ние 2 сут.

Тяжело пораженному ФОС желательно внутривенно (или внутримы-шечно) ввести 4—6 мг атропина, а затем через каждые 5—10 мин повто-рять инъекцию в дозе 2 мг. По существующим данным, в течение первых суток может потребоваться до 100 мг и более атропина.

Необходимость введения атропина в болыиих дозах делает чрезвычай-но опасным случайное (ошибочное) его назначение неотравленным лю-Дям (неправильный диагноз, паника и т. д.). В таких случаях развиваются признаки отравления антидотом: покраснение кожных покровов, сухость во рту, жажда, мидриаз, ухудшение зрения вблизи (паралич аккомодации), тахикардия, головокружение, нарушение ориентации, галлюцинации. Плохая переносимость препарата здоровым человеком делает невозмож-ным его использование как средства индивидуальной защиты, выдавае-Мого бойцу на руки.

Еще одна опасность связана с введением атропина тяжелопоражен-Ным в поздние сроки на фоне выраженной гипоксии. В этом случае воз-растающая чувствительность миокарда к симпатомиметическим влияни-

Н1асть 1. ТОКСИКОЛОГИЯ

ям может стать причиной смертельной фибрилляции желудочков сердца лри блокаде атропином окончаний блуждающего нерва. Для предупреж-зения этого осложнения введению препарата должны предшествовать мероприятия по устранению гипоксии.

Антидотными свойствами помимо атропина обладают и многие дру-гие холинолитики, особенно, как указывалось, с выраженньш действием за центральную нервную систему. Перечень холинолитических средств эекомендуемых для лечения отравлений ФОС, представлен в табл. 49.

Таблица 49

Холинолитические средства, рекомендуемые для оказания неотложной медицинской помощи пораженным ФОС (по С. И. Локтионову, 1970)

Название препарата (форма выпуска)

Действие

Начальная доза

Атропин (ампулы)

Амизил (порошок, таблетки) Метацин (таблетки, ампулы)

Скополамин (раствор) Апрофен (таблетки, ампулы)

Арпенал (таблетки, ампулы)

Тропацин (таблетки)

Бензогексоний (таблетки, ампулы)

Пентамин (ампулы)

М-холинолитическое

М-холинолитическое М-холинолитическое

М-холинолитическое М-, Н-холинолитическое

Ганглиоблокирующее, М-холинолитическое

Ганглиоблокирующее, М-холинолитическое

Ганглиоблокирующее

Ганглиоблокирующее

2,0 мл 0,1% раствора внутримышечно (внутривенно)

1-2 мг внутрь

2-5 мг внутрь

0,5-1,0 мл 0,1% раствора под кожу

(внутривенно)

1,0 мл 0,05% раствора под кожу

0,25 мг внутрь

0,5-1,0 мл 1% раствора под кожу

(внутримышечно)

50 мг внутрь

1,0-2,0 мл 2% раствора под кожу

(внутримышечно)

10-12,5 мгвнутрь

100-250 мг внутрь., 1,0 мл 2,5% раствора под кожу (внутримышечно)

';!

1,0 мл 5% раствора,.,п внутримышечно '"'*

Помимо классических холинолитиков, выраженным центральным и юриферическим антихолинергическим действием обладают препараты и [ругих фармакологических групп: некоторые нейролептики, антидепрес-анты, главным образом производные тиоксантена (хлорпротиксен и др-) [ фенотиазина (аминазин, фторацизин и др.). Фторацизин является ком-юнентом профилактических антидотов ФОВ (П-6, П-ЮМ).

Некоторые миорелаксанты (Н-холинолитики), например мекамила-1ин, потенцируют профилактическую эффективность рецептур, включа-эщих М-холинолитики и обратимые ингибиторы холинэстеразы.

Реактивагпоры холинэстеразы. Восстановление каталитической актив-юсти холинэстеразы, угнетенной ФОС, определяется как процесс реак-

Глава 12. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА НЕИРОТСЖСИЧЬСМЛ о цьии I вин

\ иваиии. Фармакологические препараты, способные ускорять этот про-\ с называются реактиваторами холинэстеразы и являются биохимиче-Гкими антагонистами ФОС. Первым веществом, для которого была пока-4ана реактивирующая способность, был гидроксиламин (Виллсон, 1951), затем последовали производные гидроксамовой кислоты и, наконец, в качестве средств оказания помощи пораженным, были предложены ок-симы, менее токсичные и более активные вещества, содержащие в моле-куле оксимную группировку (-НС=К-ОН). К числу наиболее известных реактиваторов холинэстеразы относятся пралидоксим (2-ПАМ), дипи-роксим (ТМБ-4), токсогонин (ЬиН-6) (рис. 48).

СН—МОН СН—N04

сн—

сн— мон

-СН

сн—мон

"Ы+ 14 + 1\1 +

I 1 I

—О—^п2

2-ПАМ ТМБ-4 1_иН-6 Рис. 48. Структуры некоторых реактиваторов холинэстеразы

Биохимический механизм процесса реактивации холинэстеразы (Е) схематично представлен на рис. 49.

к—сн—м—он

—сн—м—о—

он

Рис. 49. Дефосфорилирование холинэстеразы с помощью оксима

В результате нуклеофильной атаки оксимной группы на фосфорили-рованный энзим разрывается ковалентная связь между атомом фосфора ФОС с кислородом серина активного центра холинэстеразы и образуются новое соединение — фосфорилированный оксим и свободный энзим.

Реактивация ингибированных холинэстераз как т уИт, так и т У/УО характеризуется двумя показателями: скоростыо, т. е. количеством вос-становленного энзима в единицу времени, и уровнем реактивации —

Часть 1. ТОКСИКОЛОГИЯ

максимальным количеством дефосфорилированного фермента, которое / можно получить обрабатывая фосфорилированную холинэстеразу реак-тиватором. Эти характеристики зависят от структуры ФОС, строения ре-активатора и времени, прошедшего с момента взаимодействия ФОС с ак-тивным центром холинэстеразы. Например, скорость реактивации холи-нэстеразы эритроцитов человека, ингибированной зарином, под влияни-ем 2-ПАМ в 10 раз выше, чем холинэстеразы, угнетенной ДФФ. Феномен может быть следствием влияния стерических (пространственно-струк-турных) факторов, Так, при реактивации холинэстеразы, ингибированной веществами с сильно разветвленными алкильными радикалами (ДФф), затрудняется образование связи между атомом фосфора и кислородом оксимной группы, без чего невозможна реактивация.

Из известных реактиваторов наивысшей акгивностью обладают биспи-ридиниевые соединения (содержат два пиридиновых кольца в молекуле): ТМБ-4, токсогонин и др. Слабой реактивирующей и антидотной активно-стью, несмотря на способность проникать через ГЭБ, обладают реактива-торы, не содержащие в молекуле пиридиновых радикалов с четвертичным азотом: диацетиламиноксим (ДАМ-оксим), изонитрозин и др.

Как указывалось ранее, холинэстеразы, ингибированные ФОС, с те-чением времени приобретают устойчивость к воздействию реактивато-ров. Это явление получило название «старения» фосфорилхолинэстераз. Поэтому на реактивационный эффект при действии оксимов можно рас-считывать только при условии их применения в первую (обратимую) фазу торможения, продолжительность которой, в зависимости от строения действующих ФОС, будет значительно различаться (минуты — часы). Наиболее устойчивой к реактиваторам является быстро «стареющая» хо-линэстераза, ингибированная зоманом.

Помимо дефосфорилирования холинэстеразы и восстановления ее активности, реактиваторы способны деблокировать (десенсибилизиро-вать) холинорецепторы и восстанавливать их функцию, разрушать ФОС при непосредственном взаимодействии.

Деблокирующее действие реактиваторов достаточно подробно изуче-но на мионевральных синапсах. Так, показано, что с помощью 2-ПАМ, ТМБ-4 удается устранять блок проведения на нервно-мышечном препа-рате диафрагмы крысы, вызванный зоманом или метилфторфосфорилхо-лином. Этот факт нельзя объяснить реактивацией холинэстеразы, так как яды образуют с ферментом практически нереактивируемый комплекс.

Десенсибилизирующее действие оксимов проявляется способностью снижать возникающую при действии ФОС повышенную чувствитель-ность Н-холинорецепторов (центральной нервной системы, вегетатив-ных ганглиев) к холиномиметикам, не гидролизуемым холинэстеразой. Полагают, что и деблокирующее и десенсибилизирующее действие окси-мов на Н-холинорецепторы осуществляется за счет расщепления комп-лекса ФОС — холинорецептор.

Некоторые оксимы (2-ПАМ, ТМБ-4) обладают Н-холинолитической активностью (курареподобным действием), что также играет роль в их способности устранять нервно-мышечный блок.

12^ЭТ^^

Один из механизмов защитного действия реактиваторов связан с пря-мой нейтрализацией (разрушением) яда, циркулирующего в крови. Суть явления состоит в том, что оксимы образуют связь с атомом фосфора, за-мешая при этом подвижную группу в молекуле ФОС. При этом образует-ся комплекс яда с оксимом, который, распадаясь, дает уже неактивное соединение. Однако в некоторых случаях скорость распада продукта взаимодействия ФОС — оксим мала. При этом в организме накапливает-ся вещество, обладающее порой высокой токсичностью. Поэтому в прак-тике оказания помощи отравленным следует избегать введения неоправ-данно большого количества оксимов.

В последнее время появились сообщения о способности реактивато-ров холинэстеразы восстанавливать активность карбоксилэстеразы крови и тканей, что важно, поскольку при отравлении ФОС этот фермент игра-ет существенную роль в детоксикации ядов.

Под влиянием реактиваторов холинэстеразы ускоряется восстановле-ние сознания у пораженных, ослабляется выраженность бронхоспазма, спазма кишечника, ослабляются или прекращаются фибриллярные мы-шечные подергивания, предупреждается развитие мышечной слабости, нормализуется функция нервно-мышечных синапсов и восстанавливает-ся деятельность дыхательной мускулатуры, что в свою очередь приводит к ослаблению гипоксии.

Изложенные представления о механизмах антидотного действия ок-симов определяют тактику их применения.

Необходимостью раннего введения обусловлено включение реактива-тора холинэстеразы в состав антидота само- и взаимопомощи АЛ-85 (см. ниже). В качестве лечебных антидотов реактиваторы применяют при отравлениях средней степени тяжести и тяжелых поражениях ФОС.

В опытах на животных показано, что минимальной действующей концентрацией пралидоксима (2-ПАМ) в крови является 4 мг/мл. Внут-ривенное введение препарата со скоростью 500 мг/ч обеспечивает под-держание концентрации в плазме крови 15 мг/мл. Для достижения дейст-вующей концентрации препаратов в крови и тканях человека и поддер-жания ее на этом уровне в течение необходимого времени (около 1,5 ч) рекомендуют повторно, с интервалом 20 мин вводить внутривенно (или внутримышечно) 500-2000 мг пралидоксима (2-ПАМ) или 150-250 мг дипироксима (ТМБ-4). При необходимости инъекции можно повторить спустя 4—6 ч после первого введения. Возможно внутривенное капельное введение препаратов в указанных дозах со скоростью: 2-ПАМ — 100 мг/мин, ТМБ-4 — 25 мг/мин. Более высокие дозы оксимов или более ча-стое и длительное их применение не только не оправдано, но может при-вести к осложнениям, обусловленным способностью образовывать с ФОС стойкие токсичные комплексы, миорелаксирующим действием ок-симов.

При лечении острых отравлений ФОС реактиваторы холинэстеразы Применяются в сочетании с холинолитическими веществами. В экспери-Менте установлено, что при применении атропина или других холиноли-тиков (например амизила, пентафена) вместе с оксимами наблюдается

Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ

эффект потенцирования. Это выражалось в увеличении антидотной мощ-ности противоядий и в ускорении восстановления нарушенных функций

На снабжении армии США принят реактиватор холинэстеразы пра-лидоксим (2-ПАМ). При чрезвычайных ситуациях на руки бойцу выдают 3 автоинъектора с пралидоксимом, каждый содержит 600 мг оксима. Пре-параты рекомендуют вводить при появлении первых признаков пораже-ния. Отечественной наукой разработан эффективный, отличающийся высокой реактивационной способностью биспиридиноксим — карбо-ксим.

Обратимые ингибиторы холинэстеразы. В 1946 г. Костер показал, что предварительное введение физостигмина (алкалоид растительного про-исхождения) существенно повышает резистентность эксперименталь-ных животных к ДФФ, а Келле в том же году связал этот эффект со спо-собностью алкалоида защищать активный центр АХЭ от действия яда. Этим было положено начало изучения еще одной группы биохимиче-ских антагонистов ФОС — обратимых ингибиторов холинэстеразы. Эти вещества, как правшю, являются производными карбаминовой кислоты (КН^СООН) и потому нередко называются карбаматами (рис. 50).

О

.0— С— М(СНз)2

вг

СН3

пиридостигмин

физостигмин

Рис. 50. Структуры некоторых обратимых ингибиторов холинэстеразы

В настоящее время установлено, что профилактическое введение об-ратимых ингибиторов, как проникающих (физостигмин, галантамин, аминостигмин), так и непроникающих (пиридостигмин) через ГЭБ, обеспечивает защиту экспериментальных животных от высокотоксич-ных ФОС. Наибольшей активностью обладают проникающие через ГЭБ третичные карбаматы (физостигмин, галантамин, аминостигмин и др.)-

Структурно эти вещества напоминают естественный субстрат энзи-ма — ацетилхолин, однако как катионная, так и кислотная часть молеку-лы ингибитора имеют большую массу, чем соответствующие фрагменты молекулы субстрата. За счет этого осуществляется относительно прочная фиксация веществ на активном центре фермента (карбамилирование ак-тивного центра), что и лежит в основе его ингибирования. Поскольку комплекс фермент — ингибитор достаточно быстро спонтанно разруша~ ется (как правило, в течение 6 ч), карбаматы называют конкурентными, обратимыми ингибиторами холинэстеразы. Обратимость в действии кар-баматов на фермент отличает их от ФОС.

Глава 12.ОТР/\ВЛ11КЗЩЕ 1/1 ВЬ^^

«^******5**8*"^^^^^^^

Профилактический эффект при воздействии ФОВ наблюдается при введении обратимых ингибиторов в дозах, вызывающих угнетение холи-нэстеразы на 40% и более. В этих условиях ФОС, попавшее в организм, в значительно меньшей степени угнетает активность холинэстеразы, по-скольку активные центры энзима в момент воздействия яда защищены карбаматом и накапливающимся в синаптической щели ацетилхолином. В дальнейшем ФОС быстро разрушается в организме, а карбамат покида-ет активный центр холинэстеразы, активность которой восстанавливает-ся. При этом подъем уровня ацетилхолина в тканях защищенного не столь выражен и значительно менее продолжителен. Так, на фоне тяже-лой интоксикации зоманом повышенное содержание ацетилхолина в мозге крыс отмечается в течение 5—6 ч. При профилактическом введении физостигмина нормализация уровня ацетилхолина происходит в течение 30 мин.

Человек бессимптомно переносит карбамилирование 20—30% ацетил-холинэстеразы. Поэтому для предотвращения развития неблагоприятных эффектов, связанных с угнетением холинэстеразы обратимым ингибито-ром, и защиты холинорецепторов в состав профилактических антидотов дополнительно вводят холинолитики.

В США препаратом выбора является четвертичный карбамат, не про-никающий через ГЭБ — пиридостигмин. Препарат выпускается в таблет-ках по 30 мг вещества в каждой. Продолжительность защитного дейст-вия — 6—8 ч.

В состав отечественных профилактических антидотов входит амино-стигмин, вещество проникающее через ГЭБ и, следовательно, защищаю-щее не только периферические, но и центральные холинергические си-напсы.

Индукторы микросомалъных ферментов. Поскольку ФОВ метаболизи-руют в организме при участии микросомальных ферментов с образовани-ем нетоксичных продуктов, в 60-е годы прошлого века была высказана идея о возможности использовать для целей профилактики вещества, ак-тивирующие эту группу энзимов — индукторы микросомальных фермен-тов (Рыболовлев Р. С., Линючев М. Н. и др.). Препаратом выбора долгое время считался бензонал (производное барбитуровой кислоты), не обла-Дающий снотворным действием и потому не снижающий военно-про-фессиональную работоспособность. Вещество рекомендовали к приему в течение 3 сут, после чего примерно на неделю резистентность организма к действию ФОВ (по данным на экспериментальных животных) возрас-тала в 1,5 и более раз. В настоящее время к этой группе средств профи-лактики отношение достаточно настороженное, поскольку при чрезвы-чайных ситуациях причиной поражения человека чаще могут стать не ФОС, а другие вещества, некоторые из которых усиливают свою токсич-ность в организме в процессе метаболизма.

Другие этиотропные средства. Препараты с иными механизмами анта-гонизма с ФОС (см. табл. 48) при их изучении показали слабую эффек-тивность или плохую переносимость и потому не нашли применения в военно-медицинской практике. Наиболее продуктивно изучалась воз-

Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ

можность создания средств иммунной профилактики поражения ФОВ на основе получения антител к ним. Теоретически такой подход может быть использован применительно к любому токсиканту, на основе которого может быть синтезирован комплексный антиген (токсикант или его фрагмент, связанный с высокомолекулярной иммуногенной группой). В настояшее время в эксперименте показана возможность создания анти-дотов на рассматриваемом принципе в отношении некоторых фосфорор-ганических соединений (зомана, малатиона, фосфакола и др.). Однако на практике существуют значительные ограничения возможности использо-вания антител (в том числе моноклональных) в целях лечения и профи-лактики интоксикаций (см. гл. 6. «Антидоты. Общие принципы оказания неотложной помощи отравленным»).

Симптоматические и патогенетические средства, применяемые с це-лью медицинской защиты при поражении ФОС. Необходимость приме-нения средств симптоматической и патогенетической терапии для целей медицинской защиты от ФОС определяется прежде всего тем обстоятель-ством, что среди противоядий не существует «абсолютного» антагониста этих ядов в действии на биологические системы. Кроме того, средства медицинской защиты и лечебные антидоты оказываются эффективными лишь при своевременном (раннем) введении. Появление симптоматики свидетельствует о развитии патологического процесса, и в этих условиях устранение пускового звена (нормализация состояния холинореактивных структур) совсем не означает устранение проявлений, которые могут быть следствием вторичных патохимических и патофизиологических процессов. Наиболее ранимой в этом плане является функция ЦНС. Спасти жизнь пострадавшему оказывается проще, чем сохранить его про-фессиональную работоспособность, так как перевозбуждение холинерги-ческих механизмов быстро перерастает в подимедиаторную патологию за счет тесного структурно-функционального взаимодействия различных нейромедиаторных систем мозга. Поэтому при поражении ФОС в высо-ких дозах клиническая картина интоксикации может развиться несмотря на своевременное применение этиотропных средств защиты. Во всех этих случаях необходимо использовать значительно больший арсенал средств и методов терапии, с помощью которых только и удается оказать помошь пострадавшему: спасти жизнь, сохранить здоровье. Группы препаратов, используемые для указанных целей, представлены в табл. 50.

Из препаратов, представленных в табл. 50, в качестве средств меди-цинской защиты могут быть рекомендованы противосудорожные средст-ва из группы производных бензодиазепина, в частности диазепам (10 мг препарата, желательно ввести внутривенно). Как указывалось ранее, при отравлении ФОС возбуждение холинергических структур в центральной нервной системе является лишь пусковым моментом в механизме разви-тия судорог. В последующем этот процесс в значительной степени теряет свою специфичность. Поэтому при продолжающихся судорогах, которые не удалось купировать введением холинолитиков, следует использовать фармакологические средства, повышающие тонус тормозных нейроме-диаторных систем мозга, в частности ГМАК-ергической. Бензодиазепй-

.ОТР/ДТЯ

нам как средствам медицинской защиты предпочтение отдают в силу их вьгсокой противосудорожной активности, большой терапевтической ши-роты, удобства применения при массовом потоке пораженных (препара-ты могут быть изготовлены в форме шприцев-тюбиков). Необходимо иметь в виду, что устранение судорожного синдрома не защищает жизнь пострадавшего. В эксперименте показано, что на фоне диазепама ФОС в смертельной дозе вызывает гибель животных при полном отсутствии су-дорог.

Таблица 50

Основные направления патогенетической и симптоматической терапии

отравлений ФОС

Основные направления

Нормализация гомеостаза внутриклеточного кальция

Нормализация электролитного обмена Устранение гипоксии

Угнетение перекисного окисления липидов

Защита клеток мозга от повреждения возбуждающими аминокислотами

Устранение психических нарушений Устранение судорожного синдрома

Стимуляция дыхания

Поддержание сердечно-сосудистой деятельности

Группы препаратов

Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин и др.)

Злектролиты (препараты калия)

Кислородотерапия

Антигипоксанты (олифен, цитохром «С»)

Препараты янтарной кислоты

Антиоксиданты (токоферол, аскорбат)

Антагонисты глутаматных рецепторов (кеталар и др.)

Нейролептики

Антидепрессанты

Психостимуляторы

Противосудорожные (производные бензодиазепина;производные барбитуровой кислоты; антагонисты ВАК и т. д.)

Этимизол

Сердечные гликозиды Вазотоники

Профилактические антидоты представляют собой таблетированные средства, которые военнослужащие принимают по указанию командира (начальника) до возможного контакта с токсикантом (перед входом в зону, зараженную ФОС, при необходимости контакта с военнослужащи-ми, выходящими из зоны химического заражения и т. д.). Профилактиче-ские антидоты представляют собой сбалансированный комплекс обрати-мых ингибиторов холинэстеразы и холинолитиков. Иногда в состав антидота включают реактиватор холинэстеразы или противосудорожное средство. В качестве средств профилактики в разные годы на снабжение армии принимали препараты: П-3 (галантамин, атропин и другие холи-нолитики, изонитрозин), П-6, П-ЮМ. Препараты отличаются антидот-Ной мощностью, продолжительностью защитного действия, способно-стью потенцировать действие антидотов само- и взаимопомощи.

Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ

Антидоты само- и взаимопомощи представляют собой средства, изго-товленные в форме шприца-тюбика объемом 1,0 мл, которые военнослу-жащие вводят себе самостоятельно при появлении первых признаков отравления. Это рецептуры, состоящие из холинолитиков с различньщ сродством к М- и Н-холинорецепторам центральной нервной системы и периферии и, в некоторых случаях, реактиваторов ХЭ. В различное время на снабжение армии принимались такие средства, как сафолен, афин, бу-даксим, АЛ-85 (пеликсим) и др. Препараты различаются по антидотной мощности и переносимости военнослужащими.

Кзрбамзты

Производные карбаминовой кислоты — карбаматы (рис. 51, 52) дав-но известны человечеству. Первый представитель этого класса химиче-ских соединений, физостигмин (эзерин, калабарин), был выделен в 1864 г. Джобстом и Хессом из растения, произрастающего на западе Аф-рики, РНузо5п§та ^епепошт (калабарские бобы) и идентифицирован как алкалоид — производное карбаминовой кислоты в 1926 г. Стедманом и Баргером. В настоящее время известны сотни химических веществ этого класса как растительного, так и, главным образом, синтетического про-исхождения.

О

N

:/ чн

Рис 51. Структурная формула карбаматов

Аварии при производстве карбаматов, их хранении и транспортировке опасны в плане формирования очагов поражения людей. Не исключено использование средств для совершения террористических актов.

Токсичность. Физико-химические свойства

Токсичность соединений определяется строением радикала (К.)) при кислородном атоме карбамильной группы кислоты (рис. 52). Большинст-во высокотоксичных карбаматов содержат в молекуле заряженный атом азота. К.2 у современных синтетических карбаматов представлен метиль-ной группой.

Некоторые представители группы обладают достаточно высокой ток-сичностью (ЬЛЭзо физостигмина для мышей при подкожном введении — 0,75 мг/кг; альдикарба — 1 мг/кг), но в силу избирательности действия они широко используются в качестве лекарственных препаратов (физо-стигмин, галантамин, пиридостигмин, неостигмин и т. д.), а также средств борьбы с грызунами (альдикарб). Многие синтетические аналоги, обладающие меньшей токсичностью для млекопитающих, но высокоток-сичные для насекомых, применяются как инсектициды (ЬО^о для мышей: изопрокарб — 400—485 мг/кг; пропоксур — 90—124 мг/кг; диоксакарб —

Глава 12. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА НЕЙРОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

60-80 мг/кг; бендиакарб — 60 мг/кг). В настоящее время известны и чрезвычайно токсичные для млекопитающих синтетические производ-ные карбаминовой кислоты (Т-1123; бис-(диметилкарбамоксибензил)-алкан диметил галид: ЬЛЗзо — 0,005 мг/кг), которые рассматривались как возможные образцы химического оружия (Бадави, Хассан, 1995; Байгар, 1998).

диоксакарб

-ОМ-=-СН(СН3)2С5СН3

альдикарб

О

-о-

бендиакарб

К К

СН2-Ы—(СНз)4-М—СН2

К К

2С1

бис-(диметилкарбамоксибензил)-алкан диметил галид

С2Н5

Т-1123 Рис. 52. Структуры некоторых производных карбаминовой кислоты (карбаматов)

Производные карбаминовой кислоты — твердые кристаллические со-единения, способные образовывать в воздухе мелкодисперсную пыль. Они хорошо растворяются в воде, хуже в липидах. В химическом отноше-нии инертны. Не летучи. Устойчивы к гидролизу. Образуют зоны стойко-го химического заражения. Прибывающие из зоны заражения поражен-ные могут представлять опасность для окружающих.

Токсикокинетика

Вещества способны проникать в организм через желудочно-кишеч-ный тракт с зараженной водой и пищей. Высокотоксичные соединения м°гут вызывать интоксикацию действуя в форме аэрозоля через слизи-СТУЮ оболочку глаз и органы дыхания. При ингаляционном поступлении токсичность веществ в 10—50 раз выше, чем при приеме через рот. Через Неповрежденную кожу карбаматы в организм проникают плохо.

Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ

Незаряженные молекулы легко проникают через гематоэнцефаличе-ский барьер и оказывают непосредственное действие на холинергические синапсы мозга. Соединения, содержащие в молекуле четвертичный атом азота (заряженные), действуют преимущественно на ПНС (вегетативный и двигательный отделы). Элиминация токсикантов в основном осуществ-ляется путем энзиматического гидролиза эфирной связи, а также выведе-нием через почки неизмененной молекулы вещества. Действующие кон-центрации карбаматов в крови могут быть определены, как правило, в течение не более 3—5 ч.

Основные проявления интоксикации

Проявления токсического процесса при остром отравлении карбама-тами, закономерности и механизмы его развития чрезвычайно напомина-ют поражение ФОС. Основная особенность действия токсикантов (в сравнении с ФОС) — меньшая продолжительность развивающихся нару-шений. Так, при внесении физостигмина в конъюнктивальный мешок глаза спазм аккомодации регистрируется в течение не более 2 ч.

При приеме веществ через рот наблюдаются усиление перистальтики кишечника, схваткообразные боли в области живота, тошнота, рвота, по-нос. При ингаляционном поражении первые симптомы — чувство стес-нения в груди, затруднение дыхания, обусловленное бронхоспазмом и гиперсекрецией бронхиальных желез. При резорбции высоких доз токси-кантов симптоматика усиливается. Проникающие через ГЭБ вещества вызывают психоэмоциональные нарушения — сначала возбуждают, а затем угнетают дыхательный и сосудо-двигательный центры — подъем артериального давления сменяется его падением, возможна остановка дыхания. Эффекты обусловлены не только способностью веществ акти-вировать холинергические механизмы мозга, но и действовать на рефлек-согенную зону синокаротидного клубочка. Как и при отравлении ФОС, наблюдаются фасцикулляции мышечных групп. Проявлением тяжелого поражения карбаматами является судорожный синдром. Если в течение нескольких часов не развивается летальный исход, состояние пострадав-шего относительно быстро улучшается.

Дата добавления: 2014-12-27