Гормоны гипоталамуса

ПЕПТИДНЫЕ И БЕЛКОВЫЕ ГОРМОНЫ

Гипоталамус служит местом непосредственного взаимодействия высших отделов ЦНС и эндокринной системы. Природа связей, существующих между ЦНС и эндо­кринной системой, стала выясняться в последние десятилетия, когда из гипоталамуса были выделены первые гуморальные факторы, оказавшиеся гормональными веществами с чрезвычайно высокой биологической активностью. Потребовалось немало труда и экспериментального мастерства для того, чтобы доказать, что эти вещества ¹ образуются в нервных клетках гипоталамуса, откуда по системе портальных капилляров достигают гипофиза, регулируя секрецию гипофизарных гормонов, точнее их освобождение (и, возможно, биосинтез); эти вещества получили наименование сначала нейрогормонов, а затемрилизинг-факторов(отангл. release — освобождать), или либеринов; вещества с противоположным действием, т. е. угнетающие освобождение (и, возможно, биосинтез) гипофизарных гормонов, получили название ингибируюших факторов, или с т а т и н о в. Таким образом, гормонам гипоталамуса принадлежит ключевая роль в физиоло­гической системе гормональной регуляции многосторонних биологических функций отдельных органов, тканей и целостного организма.

К настоящему времени в гипоталамусе открыто семь стимуляторов (либерины) и три ингибитора (статины) секреции гормонов гипофиза, а именно: кортиколиберин, тиреолиберин², люлиберин, фоллилиберин, соматолиберин, пролактолиберин, мелано-либерин, соматостатин, пролактостатин и меланостатин. В чистом виде выделены пять гормонов, для которых установлена пептидная структура, подтвержденная химическим синтезом.

Большие трудности при получении гормонов гипоталамуса в чистом виде объясняются чрезвычайно низким содержанием их в исходной ткани. Так, для выделения всего 1 мг тиреолиберина потребовалось переработать 7 т гипоталамусов, полученных от 5 млн овец.

Следует отметить, что не все гормоны гипоталамуса, по-видимому, строго спе­цифичны в отношении одного какого-либо гипофизарного гормона. В частности, для тиреолиберина показана способность освобождать, помимо тиреотропина, также пролактин, а длялюлиберина, помимо лютеинизирующего гормона,— также фолликуло-стимулирующий.

Относительно химического строения гормонов гипоталамуса установлено, что все они являются низкомолекулярными пептидами, так называемыми олигопептидами необычного строения, хотя точный аминокислотный состав и первичная структура

выяснены не для всех. Ниже представлены полученные к настоящему времени данные о химической природе шести из известных десяти гормонов гипоталамуса. 1. Тиреолиберин (Пиро-Глу — Гис — Про — NH₂):

Тиреолиберин представлен триптидом, состоящим из пироглутаминовой (цик­лической) кислоты, гистидина и пролинамида, соединенных пептидными связями; в отличие от классических пептидов он не содержит свободных NH₂- и СООН-групп у N- и С-концевых аминокислот.

2. Люлиберин является декапептидом, состоящим из 10 аминокислот в последо­вательности:

Пиро-Глу -- Гис — Трп — Сер — Тир — Гли — Лей — Apr — Про — Гли — NH₂

Концевая С-аминокислота представлена глицинамидом.

3. Соматостатин является циклическим тетрадекапептидом (состоящим из 14 аминокислотных остатков) ¹:

Отличается этот гормон от двух предыдущих, помимо циклической структуры, тем, что не содержит на N-конце пироглутаминовой кислоты; дисульфидная связь образуется между двумя остатками цистеина в 3-м и 14-м положениях. Следует отметить, что синтетический линейный аналог соматостатина также наделен аналогичной биологической активностью, что свидетельствует о несущественности дисульфидного мостика природного гормона. Помимо гипоталамуса, соматостатин обнаружен в дру­гих отделах головного мозга, а также в поджелудочной железе, клетках кишечника; он обладает широким спектром биологического действия, в частности показано прямое действие его на клеточные элементы панкреатических островков (островков Лангерганса) и аденогипофиза.

__^г 4. Соматолиберин из природных источников не выделен, однако осуществлен хими­ческий синтез декапептида:

Н-Вал - Гис - Л ей - Сер - Ала - Глу - Глн - Л из - Глу - Ала - ОН,

который стимулировал синтез и секрецию гормона роста гипофиза (соматотропина). _^- 5. Меланолиберин по своей химической структуре оказался аналогичен структуре открытого кольца гормона окситоцина (без трипептидной боковой цепи) следующего строения:

Н - Цис - Тир - Иле - Глн - Асн - Цис - ОН ■ ч V

^- 6. Меланостатин (меланотропинингибирующий фактор) представлен или трипеп-' тидом — Пиро-Глу —Лей —Гли —NH₂, или пентапептидом следующей последова­тельности: Пиро-Глу — Гис — Фен — Apr — Гли — NH₂. Следует отметить, что мелано­либерин оказывает стимулирующее действие, а меланостатин, напротив, ингибирующее действие на синтез и секрецию меланотропина в передней доле гипофиза.

Помимо перечисленных гипоталамических гормонов, интенсивно изучалась хими­ческая природа другого гормона — кортиколиберина. Активные препараты его были выделены как из ткани гипоталамуса, так и из задней доли гипофиза; существует мнение, что последняя может служить депо гормонов вазопрессина и окситоцина. Предпо­лагается, что кортиколиберин является полипептидом, но точная его структура пока не выяснена.

Местом синтеза гипоталамических гормонов, вероятнее всего, являются нервные окончания гипоталамуса, поскольку именно там отмечена наибольшая концентрация гормонов и биогенных аминов; последние рассматриваются наряду с гормонами периферических желез внутренней секреции, действующих по принципу обратной связи, в качестве основных регуляторов секреции и синтеза гормонов гипоталамуса. Механизм биосинтеза тиреолиберина, осуществляющегося скорее всего нерибосомаль-ным путем, включает участие SH-содержащей синтетазы или комплекса ферментов, катализирующих циклизацию глутаминовой кислоты в пироглутаминовую, образо­вание пептидной связи и амидирование пролина в присутствии глутамина. Сущест­вование подобного механизма биосинтеза с участием соответствующих синтетаз допускается также в отношении люлиберина и соматолиберина.

Пути инактивации гормонов гипоталамуса изучены недостаточно. Период полу­распада тиреолиберина в крови крысы составляет 4 мин. Инактивация наступает как при разрыве пептидной связи (под действием экзо- и эндопептидаз сыворотки крови крысы и человека), так и при отщеплении амидной группы в молекуле пролинамида. В гипоталамусе человека и ряда животных открыт, кроме того, специфический фер­мент — пироглутамилпептидаза, катализирующая отщепление от тиреолиберина и люлиберина молекулы пироглутаминовой кислоты.

Гипоталамические гормоны непосредственно влияют на секрецию (точнее, освобождение) «готовых» гормонов и биосинтез этих гормонов de novo. Доказано, что цАМФ участвует в передаче гормонального сигнала. Показано существование в плаз­матических мембранах клеток гипофиза специфических аденогипофизарных рецепторов, с которыми связываются гормоны гипоталамуса, после чего через систему аденилат-циклазы и мембранных комплексов Са^{2 +} — АТФ и Mg^{2 +} — АТФ освобождаются ионы Са^{2 +} и цАМФ; последний действует как на освобождение, так и на синтез соответствую­щего гормона гипофиза путем активирования соответствующей протеинкиназы.

Для выяснения механизма действия рилизинг-факторов, включая их взаимодей­ствие с соответствующими рецепторами, большую роль сыграли структурные аналоги тиреолиберина и люлиберина; некоторые из них обладают даже более высокой гормональной активностью и пролонгированным действием, чем природные гор­моны гипоталамуса. Однако предстоит еще большая работа по выяснению химического строения уже открытых рилизинг-факторов и расшифровке механизма их действия.

Гормоны гипофиза

В гипофизе синтезируется ряд биологически активных гормонов белковой и пептид­ной природы. В зависимости от места синтеза различают гормоны передней, задней и промежуточной долей гипофиза. В передней доле вырабатываются в основном бел­ковые и полипептидные гормоны, называемые тройными гормонами (или тропинами) вследствие их стимулирующего действия на ряд других эндокринных желез. В част­ности, гормон, стимулирующий секрецию гормонов щитовидной железы, получил название тиреотропин. В табл. 6.1 суммированы данные, касающиеся принятых названий гормонов передней и задней долей гипофиза, их молекулярной массы и основных синдромов, развивающихся при недостаточной или избыточной продукции гормона.

В последние годы из ткани мозга животных было выделено более 50 пептидов, получивших название нейропептидов и определяющих в известной степени поведенческие реакции. Показано, что эти вещества влияют на некоторые формы поведения, процессы обучения и запоминания, регулируют сон и снимают, подобно морфину, боль.

Таблица 6.1. Гормоны гипофиза и основные клинические синдромы, развивающиеся при нарушении их секреции

	Молекулярная
Гормон	масса, Да	Избыток	Недостаточность
	Гормоны передней доли гипофиза
Гормон роста (сомато-	21 500	Акромегалия (чрезмерный	Карликовость (низкорос-
тропин)		рост)	лость)
Кортикотропин (АКТГ)		Синдром Иценко — Ку-	Вторичная гипофункция
		шинга	коры надпочечников
Тиреотропин	28 000	Гипертиреоз	Вторичный гипотиреоз
Пролактин	23 500	Аменорея; бесплодие, га-	Отсутствие лактации
		лакторея
Фолликулостимулирую-		Преждевременное половое	Вторичная гипофункция по-
ший гормон (фоллитро-		созревание	ловых желез; бесплодие
пин)
Лютеинизирующий гор-	28 500	То же	То же
мон (лютропин)
Липотропин		Истощение	Ожирение
	Гормоны задней доли гипофиза
Вазопрессин		_	Несахарный диабет
Окситоцин		—	—

Так, выделенный р-эндорфин (31 аминокислотный остаток с выясненной последователь­ностью) оказался почти в 30 раз активнее морфина в качестве обезболивающего средства. Ряд других пептидов оказывает снотворное действие, а 16-членный пептид, вызывающий у крыс страх перед темнотой, был назван скотофобином. Выделен полипептид амелетин, который, наоборот, отучает крыс бояться резкого звука электрического звонка. Работы в этом направлении интенсивно ведутся во многих лабораториях и вполне возможно, что скоро будут выделены и соответственно синтезированы искусственно для каждой формы поведения соответствующие нейропептиды, включая пептиды памяти.

Ниже приводятся данные о структуре и функциях важнейших гормонов гипофиза и других желез внутренней секреции, имеющих белковую и пептидную природу.

Дата добавления: 2014-12-27