Ketoconazole • 437

степени, но считают, что кетоконазол нарушает синтез эргостерола. Фунгицидное свойство препа­рата возникает вследствие его непосредственного действия на мембраны клеток.

Кетоконазол обладает активностью в отноше­нии большинства патогенных грибков, включая Blastomyces, Coccidiodes, Cryptococcus, Histoplasma, Micmspomm и Trickophyton. Высокая концентрация препарата необходима для лечения заболеваний, вызванных многими штаммами Aspergillus и Sporothrix. Известна резистентность некоторых штаммов Candida albicans к кетоконазолу.

In vitro кетоконазол обладает активностью в от­ношении Staphylococcus aureas и epidermidis, Nocardia, Enterococci и вируса герпеса простого (герпесвирусные инфекции) типов 1 и 2. Клиниче­ское значение этой активности неизвестно.

Кетоконазол также оказывает некоторое дей­ствие на эндокринную систему животных, так как частично синтез стероидных гормонов ингибиру-ется путем блокады цитохромов Р-450. При на­значении кетоконазола в качестве противогрибко­вого препарата происходит умеренное ослабление синтеза тестостерона или кортизола, но для до­стижения клинической эффективности при лече­нии карциномы предстательной железы или ги-перадренокортицизма и снижения уровня тестос­терона и кортизола, как правило, требуется при­менение более высоких доз кетоконазола. Воздей­ствие препарата на минералокортикоиды незна­чительно.

Применение/ Показания - вследствие мень­шей токсичности по сравнению с амфотерицином В, перорального пути введения и достаточно высо­кой эффективности, кетоконазол широко приме­няют для лечения ряда грибковых поражений у со­бак, кошек и других мелких видов животных. Бо­лее специфическую информацию см. в разделах Дозы или Фармакологическое действие. Более но­вые противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол) имеют преимущества перед кетоко-назолом - они обычно менее токсичны и/или об­ладают большей эффективностью - но кетокона­зол значительно дешевле их.

В клинической практике кетоконазол также применяют для лечения гиперадренокортицизма у собак (иногда у кошек).

Фармакокинетика - известно, что после перо­рального поступления кетоконазол очень хорошо абсорбируется, хотя биодоступность препарата в таблетированной форме у собак вариабельна. В проведенном исследовании (Baxter et al. 1986) на шести здоровых голодных собаках было обнару-

жено, что биодоступность находится в пределах 0,04-0,89 (4-89%) после введения 400 мг препара­та (в дозе 19,5-25,2 мг/кг). Максимальная концен­трация в сыворотке крови наблюдается через 1-4,25 ч после поступления кетоконазола, у шести исследованных собак этот показатель находился в пределах 1,1-45,6 микрограмм/мл. Эта значитель­ная вариабельность среди животных может иметь существенное клиническое значение как в отноше­нии токсичности препарата, так и в отношении его эффективности, особенно в тех случаях, когда ке­токоназол применяют для лечения угрожающих жизни животного инфекционных заболеваний с учетом того, что исследования сыворотки крови не всегда легко осуществимы.

Абсорбция кетоконазола усиливается в кислой среде, его не следует назначать одновременно (в одно и тоже время) с Нг-блокаторами или антаци-дами (см. ниже раздел Лекарственные взаимодей­ствия). Вопрос, как максимизировать абсорбцию кетоконазола, давать его вместе с кормом или на­тощак, на сегодняшний день выясняется. Произ­водитель препаратов для гуманной медицины ре­комендует применять кетоконазол во время еды. Собакам или кошкам, у которых во время терапии кетоконазолом наблюдаются анорексия/ рвота, лучше давать его с кормом.

После абсорбции кетоконазол распределяется в организме, в том числе в желчь, ушную серу, мо­чу, слюнную, синовиальную и цереброспиналь­ную жидкости. Концентрация препарата в цереб­роспинальной жидкости, как правило, составляет менее 10% от концентрации его в сыворотке кро­ви, но при воспалении менингеальных оболочек уровень может повышаться. Наиболее высокие концентрации препарата обнаруживаются в пече­ни, надпочечниках и гипофизе, умеренные его концентрации - в почках, легких, мочевом пузы­ре, костном мозге и миокарде. Обычные дозы ке­токоназола (10 мг/кг) с достигаемыми в этом слу­чае концентрациями его в головном мозге, яичках и глазах для лечения большинства инфекций, ве­роятно, неадекватны; требуются более высокие дозы. Кетоконазол на 84-99% связывается с бел­ками плазмы крови, проникает через плаценту (по крайней мере, у крыс). У сук препарат выявляется в молоке.

В значительной степени метаболизнруется в печени до ряда неактивных метаболитов,-которые экскретируются, главным образом, с калом, прохо­дя через желчь. Около 13% от поступившей дозы выводится с мочой, только 2-4% препарата экс-кретируется с мочой в неизмененном виде. Период

Дата добавления: 2015-04-24