Систем кардиомиоцитов

Повреждение мембранного аппарата ферментных

Мембраны и энзимы клеток миокарда повреждаются при СН в результате действия нескольких патогенетических факторов. К числу основных среди них относятся следующие.

Избыточная интенсификация свободнорадикального перекисного окисления липидов (СПОЛ) и кардиотоксическое действие продуктов этого процесса. Главными причинами интенсификации СПОЛ при сердечной недостаточности являются: - увеличение содержания в миокардепрооксидатных факторов ( продуктов гидролиза АТФ, катехоламинов, востановленных форм метаболитов и коферментов, металлов с переменной валентностью, в частности – железа миоглобина); - снижение активности и/или содержания факторов антиоксидантной защиты клеток миокарда (как ферментной природы: каталаз, глютатионпероксидаз, супероксиддисмутазы, так и неферментной: токоферолов, соединений селена, убихинонов, аскорбиновой кислоты и др.); - избыток субстратов СПОЛ (высших жирных кислот, фосфолипидов, аминокислот, белков).

Чрезмерная активация гидролитических ферментов клеток миокарда. Это обусловлено накоплением в них: -ионов водорода (способствующих высвобождению и активации гидролаз лизосом); - ионов кальция (активирующих свободные и мембраносвязанные липазы, фосфолипазы, протеиназы); - избытка катехоламинов, высших жирных кислот и продуктов СПОЛ, активирующих фосфолипазы.

Детергентное действие на мембраны кардиомиоцитов амфифильных молекул (продуктов СПОЛ и гидролиза липидов). Оно подразумевает: - внедрение указанных молекул в мембраны с нарушением конформации последних; - «вытеснение» из мембран интегральных и периферических белков («депротеинизация» мембран), липидов («делипидизация» их) и разрушение клеточных мембран; - образование трансмембранных, сквозных каналов проницаемости.

Внедрение амфифилов (греч. amphi с обеих сторон, philo люблю – молекулы, имеющие две группировки: полярную – гидрофильную и неполярную – гидрофобную и способные в связи с этим, проникать как в липидную, так и нелипидную фазы мембран) в клеточные мембраны обусловливает изменение их физических, структурных и ферментных свойств. Это проявляется нарушением функций клеток. Высокой способностью проникать в биомембраны в них и фиксировать обладают молекулы ВЖК, лизофосфатидов, фосфолипидов. Они высвобождаются из липидных компонентов кардиомиоцитов в результате активации липолиза или разрушения мембран органелл под влиянием причин, вызывающих СН, а также могут захватываться кардиомиоцитами из плазмы крови. Внутриклеточное накопление амфифилов может быть следствием увеличения содержания в них ацетил-КоА (в норме окисляющегося в митохондриях), который как известно стимулирует синтез липидов.

Механизм действия амфифильных соединений на липидный слой мембран различен в зависимости от их концентрации: - при низкомсодержании амфифилов их молекулы внедряются в липидную фазу мембран и изменяют нормальную последовательность фосфолипидов, нарушают липидобелковые межмолекулярные взаимодействия, меняют конфигурацию биомембран в связи с «клинообразной» структурой большинства амфифилов, вызывают локальные разрывылипидного слоя мембраны; - высокоесодержание амфифилов сопровождается образованием из них мицелл. Включение мицелл в мембраны ведет к разрыву их двойного липидного слоя, что сопровождается освобождением мембранных липидов и образованием так называемых «смешанных» мицелл, содержащих фосфолипиды мембран и мицелл. Таким путем высокие концентрации амфифилов способны нарушать структуру не только липидного слоя, но и в целом мембран клеток. Образование сквозных(трансмембранных) каналовустраняет в норме избирательную направленность транспорта ионов, жидкости, субстратов и продуктов метаболизма, других веществ, что, как правило, приводит к гибели клетки.

Торможение процессов ресинтеза денатурированных липидных и белковых молекул мембран и ферментов, а также – синтеза их заново. Это обусловлено, в основном, нарушением энергообеспечения и дефицитом субстратов пластических процессов в миокарде в условиях СН.

Модификация конформации белковых и липопротеидных молекул. Вызвана «деэнергизацией» (дефосфорилированием) указанных молекул в условиях нарушенного процесса энергообеспечения кардиомиоцитов.

Перерастяжение и микроразрывы сарколеммы и мембран органел клеток миокарда. Обусловлены увеличением внутриклеточного осмотического и онкотического давления (вызвано избытком в клетках гидрофильных ионов Na⁺, Ca²⁺, органических соединений – лактата, пирувата, глюкозы, адениннуклеозидов и др.), ведущее к гипергидратации и набуханию кардиомиоцитов.

В целом, альтерация мембран и ферментов клеток миокарда указанными факторами представляет собой главное, а нередко иинициальное, звено патогенеза СН. Изменение физико-химических свойств и конформации молекул белка (структурных и ферментных), липидов, фосфолипидов и липопротеидов обусловливает как обратимые, так и необратимые повреждения структур и функции мембран и энзимов, в том числе – митохондрий, ЭПР, миофибрилл, сарколеммы и других структур, обеспечивающих реализацию сократительной и ритмической функций сердца.

Нарушение содержания и соотношения между отдельными ионами внутри и вне клеток миокарда

Ионный дисбаланс при СН проявляется нарушением соотношения между ионами в разных секторах кардиомиоцитов.

Основными причинами ионного дисбаланса являются: а) нарушение энергетического обеспечения кардиоцитов (в том числе – их ионных «насосов»), б) повреждение мембран клеток миокарда, в) альтерация ферментов, обеспечивающих трансмембранный перенос ионов. Указанные факторы обусловливают нарушение баланса и концентрации различных ионов. В наибольшей степени это относится к ионам K⁺ , Na⁺, Ca²⁺. Именно эти катионы в основном определяют реализацию таких процессов как возбуждение, электромеханическое сопряжение, сокращение и расслабление миокарда. Ведущую роль в развитии СН играют ионы Ca²⁺. Они в избытке накапливаются в кардиомиоцитах.

К патогенетическим факторам ионного дисбаланса также относятся: а) подавление активности К⁺ - Na⁺ - зависимой АТФазы сарколеммы. Это обусловливает накопление в кардиомиоцитах избытка ионов Na⁺, и потерю ими K⁺ . Увеличение внутриклеточного Na⁺ вызывает задержку в миоплазме Ca²⁺. Последнее является следствием нарушения функционирования Na⁺- Сa²⁺ ионообменного механизма, который обеспечивает обмен двух ионов Na⁺, входящих в клетку на один Са²⁺, выходящий из нее. Данный процесс реализуется благодаря наличию общего для Na⁺ и Са²⁺ трансмембранного переносчика. Увеличение внутриклеточного Na⁺, конкурирующего с Са²⁺, за общий переносчик, препятствует выходу Са²⁺ и, тем самым, способствует его накоплению в клетке; б) повреждение сарколеммы и увеличение её проницаемости, в том числе для ионов Са²⁺. Выявлено, что содержание Са²⁺ в саркоплазме равно 10^-7М во время диастолы и 10^-5 во время систолы, тогда как в плазме крови она составляет 10^-3 – 10^-2М); в) снижение активности кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума, аккумулирующего Са²⁺; г) падение мощности энергозависимых механизмов, ответственных за удаление Са²⁺ из саркоплазмы.

Последствия избытка Са²⁺ в клетках миокарда проявляются следующим изменениями: 1) нарушение процесса диастолического расслабления миофибрилл. Это обусловливает повышение конечного диастолического давления в камерах сердца и/или остановку сердца в систоле в результате необратимой контрактуры миокарда; 2) увеличение транспорта Са²⁺ в митохондрии, что может сопровождаться разобщением окисления и фосфорилирования, более или менее выраженным падением содержания АТФ в кардиомиоцитах и усилением повреждений, обусловленных дефицитом энергии. Это обусловлено интенсификацией гликолиза и накоплением ионов водорода. Избыток протонов не только вытесняет Са²⁺ из ЭПР и сарколеммы, но и может конкурировать с кальцием за пункты связывания с тропонином. Последнее приводит к значительному снижению сократительной функции сердца; 3) активация Са²⁺ - зависимых гидролаз и липаз. Они, как указывалось выше, усугубляют повреждение мембранного аппарата и ферментных систем кардиомиоцитов; 4) регуляторные изменения в кардиомиоцитах, которые в определенной мере препятствуют дальнейшему поступлению иона Са²⁺ в эти клетки (к ним относятся: а) снижение адренореактивных свойств сердца, обусловленное тем, что ионы кальция ингибируют аденилатциклазу и активируют фосфодиэстеразу, благодаря чему снижается стимулируемое катехоламинами вхождение Са²⁺ в клетки миокарда, б) кальциевая активация гликолиза, в процессе которого ресинтезируется АТФ, необходимая для работы ЭПР, «откачивающего» кальций из миоплазмы). Оба этих эффекта лишь в некоторой мере противодействуют, но не предотвращают кальциевой альтерации миокарда при СН; 5) гипергидратация гиалоплазмы и органелл кардиомиоцитов. Это, в свою очередь, усугубляет повреждение мембран (в результате их перерастяжения и микроразрывов) и расстройство процессов энергообеспечения клеток миокарда (в связи с набуханием митохондрий, разрывом их мембран, пространственным разобщением их ферментов, дополнительным нарушением механизмов транспорта и использования энергии АТФ); 6) нарушение (или потенцирование расстройства) механизмов регуляции объёма клеток миокарда, обусловленного накоплением избытка осмотически активных ионов кальция в гиалоплазме клеток, их гипергидратацией, набуханием и увеличением объёма кардиомиоцитов.

Дата добавления: 2015-03-29