Синтез жирных кислот из пальмитиновой кислоты 2 страница

Типы липопротеинов	Хиломикроны (ХМ)	ЛПОНП	ЛППП	ЛПНП	ЛПВП
Состав, %
Белки
ФЛ
ХС
ЭХС
ТАГ
Функции	Транспорт липидов из клеток кишечника(экзогенных липидов)	Транспорт липидов, синтезируемых в печени (эндогенных липидов)	Промежуточная форма превращения ЛПОНП в ЛПНП под действием фермента ЛП-липазы	Транспорт холестерола в ткани	Удаление избытка холестерола из клеток и других липопротеинов. Донор апопротеинов А, С-П
Место образования	Эпителий тонкого кишечника	Клетки печени	Кровь	Кровь (из ЛПОНП и ЛППП)	Клетки печени - ЛПВП-пред-шественники
Плотность, г/мл	0,92-0,98	0,96-1,00		1,00-1,06	1,06-1,21
Диаметр частиц, нМ	Больше 120	30-100		21-100	7-15
Основные аполипопротеины	В-48 С-П Е	В-100 С-П Е	В-100 Е	В-100	A-I С-II Е

В состав ЛПОНП, кроме жиров, входят холестерол, фосфолипиды и белок - апоВ-100. Это очень "длинный" белок, содержащий 11 536 аминокислот. Одна молекула апоВ-100 покрывает поверхность всего липопротеина.

ЛПОНП из печени секретируются в кровь, где на них, как и на ХМ, действует ЛП-липаза. Жирные кислоты поступают в ткани, в частности в адипоциты, и используются для синтеза жиров. В процессе удаления жиров из ЛПОНП под действием ЛП-липазы ЛПОНП сначала превращаются в ЛППП, а затем в ЛПНП. В ЛПНП основными липидными компонентами служат холестерол и его эфиры, поэтому ЛПНП являются липопротеинами, доставляющими холестерол в периферические ткани. Глицерол, освободившийся из липопротеинов, кровью транспортируется в печень, где опять может использоваться для синтеза жиров.

66. Депонирование и мобилизация жиров в жировой ткани. Регуляция син­теза и мобилизации жиров. Роль инсулина, глюкагона и адреналина.

Какой процесс будет преобладать в организме - синтез жиров (липогенез) или их распад (липолиз), зависит от поступления пищи и физической активности. В абсорбтивном состоянии под действием инсулина происходит липогенез, в постабсорбтивном состоянии - липолиз, активируемый глюкагоном. Адреналин, секреция которого увеличивается при физической активности, также стимулирует липолиз.

Регуляция синтеза жиров. В абсорбтивный период при увеличении соотношения инсулинглюкагон в печени активируется синтез жиров. В жировой ткани индуцируется синтез ЛП-липазы в адипоцитах и осуществляется её экспонирование на поверхность эндотелия; следовательно, в этот период увеличивается поступление жирных кислот в адипоциты. Одновременно инсулин активирует белки-переносчики глюкозы - ГЛЮТ-4. Поступление глюкозы в адипоциты и гликолиз также активируются. В результате образуются все необходимые компоненты для синтеза жиров: глицерол-3-фосфат и активные формы жирных кислот. В печени инсулин, действуя через различные механизмы, активирует ферменты путём дефосфорилирования и индуцирует их синтез. В результате увеличиваются активность и синтез ферментов, участвующих в превращении части глюкозы, поступающей с пищей, в жиры. Это - регуляторные ферменты гликолиза, пируватдегидрогеназный комплекс и ферменты, участвующие в синтезе жирных кислот из ацетил-КоА. Результат действия инсулина на обмен углеводов и жиров в печени - увеличение синтеза жиров и секреция их в кровь в составе ЛПОНП. ЛПОНП доставляют жиры в капилляры жировой ткани, где действие ЛП-липазы обеспечивает быстрое поступление жирных кислот в адипоциты, где они депонируются в составе триацилглицеринов. Запасание жиров в жировой ткани - основная форма депонирования источников энергии в организме человека. Запасы жиров в организме человека массой 70 кг составляют 10 кг, но у многих людей количество жиров может быть значительно больше. Жиры образуют в адипоцитах жировые вакуоли. Жировые вакуоли иногда заполняют значительную часть цитоплазмы. Скорость синтеза и мобилизации подкожного жира происходит неравномерно в разных частях организма, что связано с неодинаковым распределением рецепторов гормонов на адипоцитах.

Регуляция мобилизации жиров. Мобилизация депонированных жиров стимулируется глюкагоном и адреналином и, в меньшей степени, некоторыми другими гормонами (соматотроп-ным, кортизолом). В постабсорбтивный период и при голодании глюкагон, действуя на адипоциты через аденилатциклазную систему, активирует протеинкиназу А, которая фосфо-рилирует и, таким образом, активирует гормончувствительную липазу, что инициирует липо-лиз и выделение жирных кислот и глицерина в кровь. При физической активности увеличивается секреция адреналина, который действует через β-адренергические рецепторы адипоцитов, активирующие аденилатциклазную систему. В настоящее время обнаружено 3 типа β-рецепторов: β₁, β₂, β₃, активация которых приводит к липолитическому действию. К наибольшему липолитическому действию приводит активация β₃-рецепторов. Адреналин одновременно действует и на α₂-рецепторы адипоцитов, связанные с ингибирующим G-белком, что инактивирует аденилатциклазную систему. Вероятно, действие адреналина двояко: при низких концентрациях в крови преобладает его антилиполитическое действие через α₂-рецепторы, а при высокой - преобладает липолитическое действие через β-рецепторы.Для мышц, сердца, почек, печени при голодании или физической работе жирные кислоты становятся важным источником энергии. Печень перерабатывает часть жирных кислот в кетоновые тела, используемые мозгом, нервной тканью и некоторыми другими тканями как источники энергии. В результате мобилизации жиров концентрация жирных кислот в крови увеличивается приблизительно в 2 раза, однако абсолютная концентрация жирных кислот в крови невелика даже в этот период. Т_1/2 жирных кислот в крови тоже очень мал (менее 5 мин), что означает существование быстрого потока жирных кислот из жировой ткани к другим органам. Когда постабсорбтивный период сменяется аборбтивным, инсулин активирует специфическую фосфатазу, которая дефосфорилирует гормончувствительную липазу, и распад жиров останавливается.

Кровоток

67.Основные фосфолипиды и гликолипиды тканей человека (глицерофосфолипиды, сфингофосфолипиды, гликоглицеролипиды, гликосфиголипиды). Представление о биосинтезе и катаболизме этих соединений.

Синтез фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламинов и фосфатидилсеринов. Начальные этапы синтеза глицерофосфолипидов и жиров происходят одинаково до образования фосфатидной кислоты. Фосфатидная кислота может синтезироваться двумя разными путями: через глицеральдегид-3-фосфат и через дигидроксиацетонфосфат

На следующем этапе фосфатидаза отщепляет от фосфатидной кислоты фосфатный остаток, в результате чего образуется диацилглицерол. Дальнейшие превращения диацилглицерола также могут идти разными путями. Один из вариантов - образование активной формы "полярной головки" фосфолипида: холин, серии или этаноламин превращаются в ЦДФ-холин, ЦДФ-серин или ЦДФ-этаноламин. Далее диацилглицерол взаимодействует с ЦМФ-производными, при этом выделяется ЦМФ, и образуется соответствующий фосфолигид, например фосфатидилхолин. Между глицерофосфолипидами возможны различные взаимопревращения. Фосфатидилхолин может образовываться и другим путём: из фосфатидилэтаноламина, получая последовательно 3 метальные группы от SAM. Фосфатидилсерин может превращаться в фосфатидилэтаноламин путём декарбоксилирования. Фосфатидилэтаноламин может превращаться в фосфатидилсерин путём обмена этаноламина на серии.

Сфинголипиды - производные церамида, образующегося в результате соединения аминоспирта сфингозина и жирной кислоты. В группу сфинголипидов входят сфингомиелины и гликосфинголипиды фингомиелины находятся в мембранах клеток различных тканей, но наибольшее их количество содержится в нервной ткани. Сфингомиелины миелиновых оболочек содержат в основном жирные кислоты с длинной цепью: лигноцери-новую (24:0) и нервоновую (24:1) кислоты, а сфингомиелин серого вещества мозга содержит преимущественно стеариновую кислоту.

Гликосфинголипиды - гликолипиды, в состав которых входят церамид и один или несколько остатков углеводов, и сиаловая (N-ацетилнейраминовая) кислота узнавание клеток и их взаимодействие. Интересно, что углеводная часть структуры антигенов на поверхности эритроцитов (по системе АВО) может быть связана как с церамидом, так и с белками. В последнем случае структура антигена является не гликолипидом, а гликопротеином.

Некоторые ганглиозиды - рецепторы бактериальных токсинов. Например, GMl, находящийся на поверхности клеток кишечного эпителия, является местом прикрепления холерного токсина - белка, секретируемого возбудителями холеры.

Функции гликосфинголипидов можно суммировать следующим образом:

Взаимодействие между:

• клетками;
• клетками и межклеточным матриксом;
• клетками и микробами.

Модуляция:

• активности протеинкиназ;
• активности рецептора фактора роста;
• антипролиферативного действия (апоптоза, клеточного цикла).

Обеспечение:

• структурной жёсткости мембран;
• конформации белков мембран.

Синтез церамида и его производных. Синтез сфинголипидов начинается с образования церамида. Серии конденсируется с пальмитоил-КоА. Продукт их взаимодействия сначала восстанавливается коферментом NADPH, затем к аминогруппе дигидросфингозина амидной связью присоединяется жирная кислота, содержащая, как правило, 24 атома углерода. После окисления FAD-зависимой дегидрогеназой образуется церамид. Церамид служит предшественником в синтезе большой группы сфинголипидов: сфингомиелинов, не содержащих углеводов, и гликосфинголипидов. Последующие реакции синтеза катализируются специфическими трансферазами, набор которых отличается в разных тканях. Соединение фосфорилхолина с церамидом сфингомиелин-синтазой приводит к образованию сфингомие-лина. Присоединение углеводных компонентов катализируется специфическими гликозилтрансферазами. Донорами углеводных компонентов служат активированные сахара: УДФ-галактоза и УДФ-глюкоза. Галактоцереброзид - главный липид миелиновых оболочек; глюкоцереброзид входит в состав мембран многих клеток и служит предшественником в синтезе более сложных гликолипидов или продуктом на пути их катаболизма.

Катаболизм сфингомиелина. В лизосомах находятся ферменты, способные гидролизовать любые компоненты клеток. Эти ферменты называют кислыми гидролазами, так как они активны в кислой среде. Значение рН = 5, оптимальное для работы ферментов, создаётся протонным насосом, который, используя энергию АТФ, накачивает ионы водорода в лизосомы. Катаболизм сфингомиелинов и гликолипидов происходит в лизосомах. В распаде сфингомиелинов участвуют 2 фермента - сфингомиелиназа, отщепляющая фосфорилхолин, и церамидаза, продуктами действия которой являются сфингозин и жирная кислота

Катаболизм гликосфинголипидов. Катаболизм гликосфинголипидов начинается с перемещения их с поверхности клетки в цитоплазму по механизму эндоцитоза. В результате молекулы, расположенные на поверхности мембран, оказываются в эндоцитозных везикулах в цитоплазме и сливаются с лизосомами. В лизосомах находятся все ферменты, необходимые для гидролиза сложных молекул гликосфинголипидов: α- и β-галактозидазы, β-глюкозидазы, нейраминидаза (сиалидаза) и церамидаза. В результате последовательных реакций гидролиза сложные молекулы гликосфинголипидов распадаются до мономеров: глюкозы, галактозы, жирной кислоты, сфингозина и других метаболитов.

68.Нарушение обмена нейтрального жира (ожирение), фосфолипидов и гликолипидов. Сфинголипидозы

Ожирением считают состояние, когда масса тела превышает 20% от "идеальной" для данного индивидуума. Образование адипоцитов происходит ещё во внутриутробном состоянии, начиная с последнего триместра беременности, и заканчивается в препубертатный период. После этого жировые клетки могут увеличиваться в размерах при ожирении или уменьшаться при похудании, но их количество не изменяется в течение жизни.

Первичное ожирение. Первичное ожирение характеризуется множеством гормональных и метаболических особенностей у лиц, страдающих этим заболеванием. В самом общем виде можно сказать, что первичное ожирение развивается в результате алиментарного дисбаланса - избыточной калорийности питания по сравнению с расходами энергии. Суточные потребности организма в энергии складываются из:

• основного обмена - энергии, необходимой для поддержания жизни; основной обмен измеряют по поглощению кислорода или выделению тепла человеком в состоянии покоя утром, после 12-часового перерыва в еде;
• энергии, необходимой для физической активности.

Затраты энергии, необходимые для физической активности, разделяют на 3 уровня:

· I - 30% энергии от основного обмена (у людей, ведущих сидячий образ жизни);

· II - 60-70% от энергии основного обмена (у людей, которые 2 ч в день имеют умеренную физическую нагрузку);

· III - 100% и более от энергии основного обмена (у людей, которые в течение нескольких часов в день занимаются тяжёлой физической работой).

В зависимости от интенсивности нагрузки и возраста суточная потребность в энергии колеблется у женщин от 2000 до 3000 ккал в день, а у мужчин - от 2300 до 4000 ккал. Количество потребляемой пищи определяется многими факторами, в том числе и химическими регуляторами чувства голода и насыщения. Эти чувства определяются концентрацией в крови глюкозы и гормонов, которые инициируют чувство насыщения: холецистокинина, нейротензина, бомбезина, лептина.

Причины первичного ожирения:

• генетические нарушенвся (до 80% случаев ожирения - результат генетических нарушений);
• состав и количество потребляемой пищи, метод питания в семье;
• уровень физической активности;
• психологические факторы.

Генетические факторы в развитии ожирения. Метаболические различия между тучными и худыми людьми до настоящего времени не могут быть определены однозначно. Существует несколько теорий, объясняющих эти различия:

· генетически детерминированная разница в функционировании "бесполезных" циклов (субстратных циклов, раздел 7). Эти циклы состоят из пары метаболитов, превращаемых друг в друга с помощью двух ферментов. Одна из этих реакций идёт с затратой АТФ. Например:

· если эти субстраты превращаются друг в друга с одинаковой скоростью, то происходит "бесполезный" расход АТФ и, соответственно, источников энергии, например жиров;

· у людей, склонных к ожирению, вероятно, имеется более прочное сопряжение дыхания и окислительного фосфорилирования, т.е. более эффективный метаболизм;

· возможно, разное соотношение аэробного и анаэробного гликолиза. Анаэробный гликолиз (как менее эффективный) "сжигает" гораздо больше глюкозы, в результате снижается её переработка в жиры;

· у отдельных ивдивидуумов имеется различие в активности Nа⁺/К⁺-АТФ:азы, работа которой требует до 30% энергии, потребляемой клетками.

У человека и животных имеется " ген ожирения " - obese gene (ob). Продуктом экспрессии этого гена служит белок лептин, состоящий из 167 аминокислот, который синтезируется и секретируется адипоцитами и взаимодействует с рецепторами гипоталамуса. В результате его действия снижается секреция нейропептида Y. Нейропептид Y стимулирует пищевое поведение, поиск и потребление пищи у животных. Другие пептиды, участвующие в регуляции чувства сытости, например холецистокинин, также влияют на секрецию нейропептида Y. Таким опосредованным путём лептин выступает регулятором жировой массы, необходимой для роста и репродукции. Уровень лептина у больных ожирением может быть различным. У 80% больных концентрация лептина в крови тучных людей больше в 4 раза, чем у людей с нормальной массой тела. В этих случаях имеется генетический дефект рецепторов лептина в гипоталамусе, поэтому, несмотря на продукцию лептина, центр голода в гипоталамусе продолжает секрецию нейропептида Y. 20% больных имеют изменения в первичной структуре лептина. К настоящему времени описаны 5 одиночных мутаций в гене лептина, которые приводят к развитию ожирения. У этих больных наблюдают повышение отложения жиров в жировой ткани, чрезмерное потребление пищи, низкую физическую активность и развитие сахарного диабета типа II. Патогенез ожирения при дефекте гена ob может быть следующим: низкий уровень лептина в крови служит сигналом недостаточного количества запаса жиров в организме; этот сигнал включает механизмы, приводящие к увеличению аппетита и в результате к увеличению массы тела. Следовательно, можно сделать вывод о том, что первичное ожирение - не просто следствие переедания, а результат действия многих факторов, т.е. ожирение - полигенное заболевание.

Вторичное ожирение - ожирение, развивающееся в результате какого-либо основного заболевания, чаще всего эндокринного. Например, к развитию ожирения приводят гипотиреоз, синдром Иценко-Кушинга, гипогонадизм и многие другие заболевания

Генетический дефект сфингомиелиназы - причина болезни Ниманна-Пика. Дети с таким дефектом погибают в раннем возрасте. Симптомы заболевания: увеличение печени и селезёнки (гепатоспленомегалия), в лизосомах которых накапливается сфингомиелин; умственная отсталость. Генетический дефект другого фермента (церамидазы) приводит к развитию болезни Фарбера, симптомами которой также являются гепато- и спленомегалия, а также поражение суставов (болезненность, отёчность).

Генетические дефекты лизосомных ферментов катаболизма гликосфинголипидов. В норме синтез и катаболизм гликосфинголипидов сбалансированы таким образом, что количество этих компонентов в мембранах постоянно. Если имеется генетический дефект какого-либо лизосомного фермента, участвующего в катаболизме гликосфинголипида, то в лизосомах накапливается не-деполимеризованный субстрат, так называемые "остаточные тельца", размеры лизосом увеличиваются, их мембрана может разрушаться, ферменты выходят в цитозоль, и функции клеток нарушаются. Генетические заболевания вследствие дефекта какого-либо из ферментов катаболизма гликосфинголипидов называют сфинголипидоза-ми, или лизосомными болезнями. Эти заболевания редки, но среди некоторых популяций людей их частота очень высока. Так, болезнь Гоше вследствие дефекта фермента β-глюкрзидазы у евреев встречается с частотой 166:100 000, болезнь Тея-Сакса (дефект фермента β-гексозаминидазы) - с частотой 33:100 000. Сфинголипидозы обычно приводят к смерти в раннем возрасте, так как происходит поражение клеток нервной ткани, где сконцентрированы гликосфинголипиды. Однако при болезнях Гоше и Фабри больные живут, относительно долго.

Сфинголипиды, метаболизм: заболевания сфинголипидозы, таблица

Заболевание	Фермент, недостаточностькоторого обусловливает заболевание	Накапливающийся:липид:	Клинические симптомы
Фукозидоз	альфа-Фукозидаза	Cer-Glc-GalNAc-Cal-:-Fuc Н-Изоантиген	Слабоумие, спастическое состояние мышц, утолщение кожи
Генерализованный ганглиозидоз	GM1-бета-Галактозидаза	Cer-Glc-Gal(NeuAc)-GalNAc-:-Gal Ганглиозид GM1	Умственная отсталость, увеличениепечени, деформация скелета
Болезнь Тея-Сакса	Гексозаминидаза А	Cer-Glc-Gal-(NeuAc)-:-GalNAc Ганглиозид GM2	Умственная отсталость, слепота, мышечная слабость
Вариант болезни Тея-Сакса, или болезнь Сандхоффа	Гексозаминидазы А и В	Cer-Glc-Gal-Gal-:-GalNAc Глобозид + ганглиозид GM2	Те же, что и в случае болезни Тея-Сакса, но развиваются быстрее
Болезнь Фабри (сильно выражена только у мужчин); рецессивный генетический признак, связан с X-хромосомой	альфа-Галактозидаза	Cer-Glc-Gal-:-Gal Глоботриаозилцерамид	Кожная сыпь, почечная недостаточность
Церамидлактозидлипидоз	Церамидлактозидаза (бета-галактозидаза)	Cer-Glc-:-Gal Церамидлактозид	Прогрессирующее поражение мозга,увеличение печени и селезенки
Метахроматическая лейкодистрофия	Арилсульфатаза	Cer-Gal-:-OSO3 3-Сульфогалактозилцерамид	Умственная отсталость и психические нарушения у взрослых;демиелинизация
Болезнь Краббе	бета-Галактозидаза	Cer-:-Gal Галактозилцерамид	Умственная отсталость, почти полное отсутствие миелина
Болезнь Гоше	бета-Глюкозидаза	Cer-:-Glc Глюкозилцерамид	Увеличение печени и селезенки, эрозия трубчатых костей, умственная отсталость у детей
Болезнь Нимана-Пика	Сфингомиелиназа	Cer-:-P-холин Сфингомиелин	Увеличение печени и селезенки, умственная отсталость; фатальна в раннем возрасте
Болезнь Фарбера	Церамидаза	Ацил-:-Сфингозин Церамид	Хрипота, дерматит, деформация скелета, умственная отсталость; фатальна в раннем возрасте

Обозначения: NeuAc - N-ацетилнейраминовая кислота; Cer - церамид; Glc - глюкоза; Gal - галактоза; Fuc - фукоза

69.Строение и биологические функции эйкозаноидов. Биосинтез простагландинов и лейкотриенов.

Эйкозаноиды, включающие в себя простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и ряд других веществ, - высокоактивные регуляторы клеточных функций. Они имеют очень короткий Т_1/2, поэтому оказывают эффекты как "гормоны местного действия", влияя на метаболизм продуцирующей их клетки по аугокзэинному механизму, и на окружающие клетки - по паракринному механизму. Эйкозаноиды участвуют во многих процессах: регулируют тонус ГМК и вследствие этого влияют на АД, состояние бронхов, кишечника, матки. Эйкозаноиды регулируют секрецию воды и натрия почками, влияют на образование тромбов. Разные типы эйкозаноидов участвуют в развитии воспалительного процесса, происходящего после повреждения тканей или инфекции. Такие признаки воспаления, как боль, отёк, лихорадка, в значительной мере обусловлены действием эйкозаноидов. Избыточная секреция эйкозаноидов приводит к ряду заболеваний, например бронхиальной астме и аллергическим реакциям.

Структура, номенклатура и биосинтез простагландинов и тромбоксанов Хотя субстраты для синтеза эйкозаноидов имеют довольно простую структуру (полистовые жирные кислоты), из них образуется большая и разнообразная группа веществ. Наиболее распространены в организме человека простагландины, которые впервые были выделены из предстательной железы, откуда и получили свое название. Позже было показано, что и другие ткани организма синтезируют простагландины и другие эйкозаноиды.

Дата добавления: 2015-04-24