Роль генов в канцерогенезе

В основе опухолевого роста всегда лежит повреждение генома клетки, вызываемое вирусами, физическими, химическими факторами или спонтанно. В настоящее время не подвергается сомнению генетическая теория канцерогенеза, согласно которой в основе малигнизации клетки лежит повреждение генома (клеточная мутация). Существуют и эпигеномные изменения клетки, способствующие развитию опухоли, что послужило основанием создания эпигеномной теории канцерогенеза.

Повреждение генома клетки происходит по трем классам регулирующих генов: 1) стимулирующих рост опухолевых клеток - протоонкогенов; 2) ингибирующих рост - антионкогенов; 3) отвечающих за апоптоз.

Клеточные протоонкогены. При изучении вирусного канцерогенеза было обнаружено, что онковирусы при попадании в клетки вносят в ее геном гены, стимулирующие и качественно нарушающие клеточную пролиферацию, а следовательно, способствующие малигнизации клеток. Эти гены были названы вирусными онкогенами. Цитогенетические исследования показали, что аналоги вирусных онкогенов имеются и в клетках человека и животных, где они выполняют различные функции регуляции синтетических процессов и деления. Более того, предполагается, что вирусы, несущие эти онкогены когда то “похитили” их из клеток хозяина. Поэтому, для более точного разделения, клеточные регулирующие гены - аналоги вирусных онкогенов были названы протоонкогенами, а в случае их чрезмерной экспрессии - клеточными онкогенами. Клеточные онкогены появляются при таких повреждениях генома клетки, когда происходит нарушение регуляции функции протоонкогенов, их нерегулируемая экспрессия и, соответственно синтез различных факторов (онкобелков), стимулирующих клеточную пролиферацию. Причины такой суперэкспрессии генов или чрезмерной активации их белков-продуктов могут быть различными.

Амплификация. Увеличение (обычно многократное) числа копий протоонкогенов, приводящее с активизации опухолевой трансформации клеток.

Транслокация. В результате перемещения протоонкогена, находящегося на одной хромосоме в область сильного промотора, расположенного на другой хромосоме, в результате чего неактивный протоонкоген может превращаться в онкоген.

Мутация. точечная мутация протоонкогена может приводить к изменению метаболизма и накоплению его белка-продукта.

Инсерция. Молчащий в обычных условиях протоонкоген клетки может активизироваться под влиянием внесённого в клеточный геном той или иной вирусной ДНК.

Трансдукция. Захват вирусами клеточных онкогенов и их разблокировка в геноме вирусов под влиянием разных промоторов, в итоге приводящие к расстройству генетической регуляции процессов деления клеток.

Деметилирование ДНК. Возникающий под влиянием, главным образом, химических канцерогенов и активных радикалов деметилированный участок ДНК становится активным и приводит к стимуляции деления клеток.

По механизму действия онкогены делятся на 4 основные группы:

1. Онкогены, кодирующие факторы роста.

2. Онкогены, кодирующие рецепторы к факторам роста - мембранным белкам с протеинкиназной активностью. Теория онкогенов предполагает выработку рецепторов с постоянной высокой активностью, т.е. не зависящей от стимуляции факторами роста.

3. Онкогены, кодирующие передачу сигнала в клеточной цитоплазме, например, связанные с системой G-протеина.

4. Онкогены, кодирующие ядерные белки, участвующие в транскрипции и репликации ДНК.

Антионкогены или гены супрессии опухолей. Их роль в канцерогенезе хорошо прослеживается при изучении наследственных опухолей. Известно, что многие наследственные опухоли связаны с мутациями некоторых генов, что приводит к потере их функции и возникновению опухолей. Такие гены были названы антионкогенами. Эта группа генов имеет различные функции в клетке. К антионкогенам, например, относятся следующие:

- Rb-1 - ген, кодирующий белок, обладающий ДНК- связывающими свойствами, регулирует транскрипцию ДНК; потеря этого антионкогена отмечается при наследственной ретинобластоме;

- NF-1 - ген, кодирующий ГТФ-азный активирующий протеин. Потеря функции этого гена приводит к снижению активности ГТФ-азы и увеличению содержания в клетке G-протеина; такой дефект встречается при некоторых опухолях нервной системы (нейрофиброматоз);

- APC - (adenopolyposis coli) ген, кодирующий белок, участвующий в поддержании межклеточных контактов, потеря этого гена наблюдается при опухолях толстой кишки, желудка, щитовидной железы;

- гены, регулирующие транскрипцию ДНК, контролирующие и отвечающие за репарацию ДНК, а также за многие другие функции в клетке.

При активации онкогенов и инактивации генов- супрессоров отмечается трансформация нормальной клетки и превращение ее в опухолевую.

Гены регулирующие апоптоз (програмированную смерть клеток). Поскольку одним из основных свойств опухоли является ее иммортализация, то изменение активности генов, влияющих на апоптоз имеет большое значение в этом процессе. Основными в этом семействе являются гены Р-53 (о котором говорилось выше), Вcl-2 и Вcl-x и некоторые другие гены. В зависимости от функции белков, кодируемых этими генами для развития опухоли необходимы различные нарушения. Если белки, например р53, запускают апоптоз, то для развития опухоли требуется выключение генов, которые эти белки кодируют. Если напротив, белки-продукты этих генов предотвращают апоптоз клеток, как например, Вcl-2 и Вcl-x, то при чрезмерной экспрессии таких генов в клетках происходит заметное удлинение их срока жизни, что способствует развитию опухоли.

Необходимо отметить, что в опухолевой клетке имеется не единичное, а множественное нарушение генома и, как правило, происходит активация нескольких онкогенов и выключение функции нескольких антионкогенов. Поэтапное повреждение генома клетки приводит к ее озлокачествлению, что называется опухолевой прогрессией. Таким образом, опухолевая прогрессия происходит при нарушении функции многих генов с различной локализацией в геноме. Последовательное повреждение различных генов генома может быть связано с длительным воздействием химических или других канцерогенных воздействий. При достижении опухолью определенных размеров и степени злокачественности она становится способной к метастазированию.

Дата добавления: 2015-03-29