Фармакокинетика. Противовоспалительное действие

Противовоспалительное действие

Иммунотропная активность

Постантибиотический эффект

Кларитромицин обладает постантибиотическим эффектом в отношении S.pyogenes, S.aureus,
S.pneumoniae (включая пенициллинрезистентные штаммы), H.influenzae, M.catarrhalis и L.pneumophila, который может продолжаться от 2 до 10 часов. У активного метаболита - 14-гидрокси-кларитромицина - также отмечен постантибиотический эффект против S.pneumoniae, H.influenzae и M.catarrhalis [62,63,64].

Как уже было указано в разделе I, при длительном поддержании суб-МПК концентраций кларитромицина отмечается бактерицидный эффект против P.aeruginosa [69].

Установлено, что кларитромицин способен взаимодействовать с иммунной системой макроорганизма. Так, он повышает фагоцитарную активность нейрофилов и макрофагов, причем в большей степени, чем эритромицин и джосамицин [320]. Выявлен синергидный бактерицидный эффект при сочетании кларитромицина с комплементом сыворотки [321]. Кроме того, в присутствии кларитромицина увеличивается активность Т-киллеров, что, вероятно, имеет значение при лечении бактериальных инфекций, осложненных вирусными суперинфекциями [322].

Предполагается, что положительный эффект кларитромицина при хронических синуситах может быть связан не только с антибактериальной активностью, но и с местным противовоспалительным действием, которое обусловлено ингибированием продукции цитокинов и устранением интраназальной гиперсекреции [323].

У больных с респираторными инфекциями кларитромицин тормозит образование мокроты и улучшает ее реологические свойства [324]. Он ингибирует выработку и высвобождение N0 альвеолярными макрофагами, что может иметь значение для купирования воспаления дыхательных путей. Эта способность выражена у кларитромицина в значительно меньшей степени, чем у дексаметазона, но в то же время у амоксициллина и цефаклора она отсутствует вообще [325].

Всасывание. Кларитромицин устойчив к действию соляной кислоты желудка. Препарат довольно быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, независимо от того, принимается ли он до или после еды. Биодоступность составляет 52-55%, что, по-видимому, связано с пресистемным метаболизмом в печени, в процессе которого частично образуется активный метаболит - 14-гидрокси-кларитромицин. У пожилых людей биодоступность несколько возрастает [326].

Биодоступность кларитромицина у детей при назначении в дозе 7,5 мг/кг примерно такая же, как и у взрослых. Отмечено, однако, несколько более медленное всасывание препарата при применении в виде суспензии. Интересен тот факт, что пиковая концентрация в плазме и ПФК возрастают при приеме во время еды - на 28 и 42% соответственно [327].

Пиковая концентрация кларитромицина в плазме крови развивается через 2-3 часа и составляет 0,62-0,84 мг/л и 1,77-1,89 мг/л после приема 250 и 500 мг соответственно [311]. Среднее значение пикового уровня при достижении равновесной концентрации в крови при приеме кларитромицина в дозе 250 мг каждые 12 часов составляет 1 мг/л, а в дозе 500 мг каждые 12 часов - 2-3 мг/л [46]. Максимальная концентрация 14-гидрокси-кларитромицина в плазме после приема 100-1200 мг кларитромицина достигается через 3 часа и составляет от 0,34 до 1,43 мл/л.

Недавно разработана лекарственная форма кларитромицина для применения один раз в сутки. Фармакокинетические исследования в сравнении с традиционным двухкратным режимом приема показали, что ПФК при приеме по 250 или 500 мг два раза в день эквивалентна таковой при однократном приеме 500 или 1000 мг соответственно [328].

Связывание с белками. Степень связывания кларитромицина с белками плазмы крови составляет, по разным данным, от 42-50 до 65-70%, причем наибольший аффинитет препарат имеет к a₁-кислому гликопротеину [46,329]. При повышении концентрации антибиотика в плазме выше 1 мг/л процент его несвязанной фракции увеличивается, что свидетельствует о насыщении белкового депо и возрастании тканевой биодоступности.

Распределение. Обладая высокой липофильностью, кларитромицин хорошо распределяется в организме, создавая высокие уровни во многих органах, тканях и биологических жидкостях. Объем распределения варьирует от 191 до 306 л [330].

В наибольших концентрациях кларитромицин накапливается в различных тканях и секретах респираторного тракта (табл. 31). Его концентрации в бронхиальном секрете в 3,1 раза, в экссудате среднего уха - в 8,82 раза, в легочной ткани - в 28,7 раза, в миндалинах - в 331 раз и в слизистой носа - в 27,5 раза превышают плазменные. Концентрации препарата в слюне и мокроте примерно соответствуют уровню в плазме. Концентрации 14-гидрокси-кларитромицина в перечисленных структурах примерно в 2 раза ниже самого антибиотика. Существенно, что высокие концентрации и кларитромицина, и его метаболита, которые превышают МПК для основных респираторных патогенов, сохраняются в респираторном тракте более длительно, чем в плазме.

Таблица 31. Концентрации кларитромицина и его активного метаболита в различных тканях и секретах.

Сводные данные H.D. Langtry, R.N. Brogden (1997) [334]

Ткань/секрет	Исследуемая группа	Дозировка, мг	Т, час	Спл, мг/л	Стк, мг/л	Отношение Стк/Спл
КЛАР	14-ОН	КЛАР	14-ОН	КЛАР	14-ОН
Слюна	Добровольцы	500 (1 доза)	2 12	4,04 0,95		2,72 0,73		0,67 0,77
Операции на ротовой полости	250 х 2 р.д. (3 дня)	2 12	1,68 0,2		2,22 0,29		1,32 1,45
Мокрота	Бронхоэктазы	250 (1 доза)	4 8	0,75 0,54	0,28 0,23	0,43 0,44	0,24 0,26	0,57 0,81	0,85 1,13
500 (1 доза)	4 8	2,12 1,31	0,57 0,14	1,49 0,91	0,43 0,33	0,71 0,69	0,75 0,73
Легочная ткань	Резекция легкого	500 х 2 р.д. (3 дня)	4 12	1,75 0,2	0,8 0,23	13,5 2,8	7,2 2,08	7,7 14,0	9,0 9,0
500 х 2 р.д. (5 доз)		1,89	0,8	54,32	5,12	28,7	6,4
Биопсия легкого	500 х 2 р.д. (7 доз)	4,25	3,96	0,68	16,76	2,66	4,23	3,91
Жидкость, выстилающая альвеолы	Бронхоскопия	500 х 2 р.д. (7 доз)	4,25	3,96	0,68	20,46	1,9	5,17	2,79
Некурящие добровольцы	500 х 2 р.д. (9 доз)	4 12	3,29 0,91	1,43 0,64	34,02 23,01		11 28
Добровольцы	500 (1 доза)	6 12	1,0 0,25	0,6 0,44	39,6 0	0 0	39,6 0	0 0
Добровольцы	500 х 2 р.д. (5 доз)	4 12	2,2 0,8	1,2 0,4	29,3 48,6	1,3 1,2	13,3 61	1,1 3
Альвеолярные макрофаги	Бронхоскопия	500 х 2 р.д. (7 доз)	4,25	3,96	0,68	372,7	38,61	94,1	56,8
Некурящие добровольцы	500 х 2 р.д. (9 доз)	4 12	3,29 0,91	1,43 0,64	1996 531	317 124	543 1041	222 594
Добровольцы	500 (1 доза)	6 12	1,0 0,25	0,6 0,44	181 80,1	40,3 32,8	181 3204	67,2 74,5
Добровольцы	500 х 2 р.д. (5 доз)	4 12	2,2 0,8	1,2 0,4	505,8 236,5	46,4 13,6	230 296	39 34
Бронхиальный секрет	Обострение хронического бронхита	250 х 2 р.д. (3 дня)	2 12	2,58 0,36	1,19 0,18	2,66 1,1	1,34 0,45	1,03 3,1	1,13 2,5
Миндалины	Тонзиллэктомия	250 х 2 р.д. (3 дня)	2 12	1,22 0,0064	0,58 0,32	2,94 2,12	1,7 1,2	2,41 331	2,9 375
Слизистая носа	Ринопластика	250 х 2 р.д. (3 дня)	2 12	1,08 0,08	0,48 0,96	3,42 2,2	2,04 1,54	3,16 27,5	4,25 16
Экссудат среднего уха	Острый средний отит	7,5 мг/кг х 2 р.д. (6 доз)	2 12	2,93 0,68	1,34 0,85	3,02 7,38	2,52 3,77	0,77 8,82	0,69 3,78

С_пл - концентрация в плазме;
С_тк - концентрация в ткани или секрете
КЛАР - кларитромицин;
14-ОН - 14-гидрокси-кларитромицин
р.д. - раз в день

Кларитромицин хорошо проникает в ткань предстательной железы и создает в ней концентрации, достаточные для лечения хронического простатита, вызванного хламидиями или уреаплазмами [331].

У детей со средним отитом высокие уровни кларитромицина и его активного метаболита зарегистрированы в экссудате среднего уха [332, 333]. Эти концентрации превышают МПК обоих соединений для основых возбудителей данной инфекции, включая многие штаммы Н.influenzae.

Проникая во многие органы и ткани, кларитромицин, как и другие макролиды, создает высокие концентрации внутри клеток, что является основой для подавления таких внутриклеточно пролиферирующих возбудителей, как хламидии, легионеллы и токсоплазмы. Накапливаясь в иммунокомпетентных клетках, антибиотик, как уже отмечалось выше, усиливает их фагоцитарную функцию.

Подтверждением внутриклеточной аккумуляции кларитромицина являются его высокие уровни в жидкости, выстилающей альвеолы (соотношение с концентрацией в плазме составляет 5,2: 1), альвеолярных макрофагах (соотношение - 94: 1), нейтрофилах (20-38: 1) и мононуклеарных клетках (16-24: 1) [335]. По величине равновесной концентрации, достигаемой в жидкости, выстилающей альвеолы, и альвеолярных макрофагах, кларитромицин имеет превосходство не только перед эритромицином, но и перед азитромицином [336,337].

Кларитромицин и его активный метаболит экскретируются в грудное молоко, где их концентрации составляют соответственно 25 и 75% от уровней в плазме [338].

Как и другие макролиды, кларитромицин плохо проходит через гемато-энцефалический барьер.

Метаболизм. Кларитромицин приблизительно на 78% метаболизируется в печени путем окислительного N-деметилирования и гидроксилирования при участии системы цитохрома Р450. При использовании высоких доз возможно насыщение ферментных систем и уменьшение степени метаболизма, что сопровождается повышением биодоступности антибиотика. Так, при увеличении пероральной разовой дозы с 250 до 1200 мг площадь под фармакокинетической кривой возрастает в 13 раз [339]. Как отмечалось выше, главным метаболитом (20%) является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин. Он частично образуется уже в процессе пресистемной биотрансформации кларитромицина, поэтому при пероральном приеме антибиотика концентрации 14-гидроксикларитромицина в плазме выше, чем при внутривенном введении [340].

Экскреция. Кларитромицин выделяется из организма двумя путями: через почки и через билиарную систему. В целом функция почек имеет более важное значение для элиминации кларитромицина, поскольку он выделяется с мочой в сочетании со своим активным метаболитом. При приеме кларитромицина внутрь в дозе 250 мг каждые 12 часов около 20% его выделяется с мочой в неизмененном виде и 10-15% - в виде активного метаболита, при приеме в дозе 500 мг через аналогичные интервалы доля неизмененного антибиотика в моче составляет 30% при сохранении того же количества метаболита (10-15%). При дальнейшем увеличении дозы количество препарата, выделяющегося с мочой в неизмененном виде, возрастает еще в большей степени - до 53%. Экскреция со стулом составляет 40% [41].

Период полувыведения кларитромицина зависит от дозы: при приеме в дозе 500 мг/день он составляет 3-4 часа, а в дозе 1000 мг/день - 5-7 часов. При выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) отмечается значительное увеличение периода полувыведения. При тяжелых заболеваниях печени возрастает доля почечной экскреции кларитромицина, и период полувыведения при этом также может увеличиваться [341]. Снижение общего клиренса антибиотика и его активного метаболита наблюдается у пожилых [326].

Дата добавления: 2015-05-06