Токсикологическая характеристика карбаматов: физико-химические свойства, токсичность, токсикокинетика, механизм токсического действия, формы токсического процесса

Производные карбаминовой кислоты - карбаматы давно известны, как активные ингибиторы холинэстеразы (ХЭ).

Некоторые представители группы, прежде всего растительного происхождения (физостигмин, галантамин), обладают высокой токсичностью, но в силу избирательности действия широко используются в качестве лекарственных препаратов. Многие синтетические аналоги, обладающие меньшей токсичностью для млекопитающих, но высокотоксичные для насекомых, применяются в качестве инсектицидов. Среди них: пропоксур (ЛД50 - 90 - 124 мг/кг), изопрокарб (ЛД50 - 400 - 485 мг/кг), диоксакарб (ЛД50 - 60 - 80 мг/кг), бендиокарб (ЛД50 - 60 мг/кг). В настоящее время известны и весьма токсичные для человека синтетические производные карбаминовой кислоты. Например, аминостигмин, альдикарб (ЛД50 - 1 мг/кг), бис-(диметилкарбамокси-бензил)-алкан-диметил-галид (ЛД50 - 0,005 мг/кг). Токсичность соединений определяется строением радикала (R1) при кислородном атоме карбоксильной группы кислоты.

Липофильные незаряженные молекулы легко проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают непосредственное действие на холинэргические синапсы. Соединения, содержащие в молекуле четвертичный (заряженный) атом азота, действуют в основном на ПНС (вегетативный и двигательный отделы). Поражение карбаматами (по механизму действия, патогенезу токсического процесса и проявлениям) чрезвычайно напоминает поражение ФОС. Основным проявлением тяжелого поражения карбаматами является судорожный синдром. Особенностью действия карбаматов, в сравнении с ФОС, является обратимый характер ингибирования АХЭ (карбамилирование энзима). В этой связи процесс восстановления нормального проведения нервного импульса в холинергических синапсах осуществляется, в основном, за счет быстрого, в течение нескольких часов, декарбамилирования АХЭ (спонтанной реактивации).

Холинолитики, как и в случае ФОС, являются специфическими противоядиями карбаматов.

Интересно отметить, что профилактическое введение веществ этой группы обеспечивает существенную защиту от высокотоксичных ФОС. Наибольшей активностью обладают третичные (проникающие через ГЭБ) карбаматы (физостигмин, галантамин, аминостигмин и др). Защитный механизм объясняют экранированием АХЭ и ХР от действия ФОС как самим карбаматом, так и АХ, накапливающимся в синаптической щели вследствие угнетения некоторой части холинэстеразы, а также развивающейся десенситизацией ХР. Добавление к профилактически вводимому обратимому ингибитору АХЭ холинолитических препаратов еще более усиливает степень защищенности.

39. Токсикологическая характеристика фреонов: физико-химические свойства, токсичность, токсикокинетика, механизм токсического действия, формы токсического процесса,

Экополлютант.

Загрязнитель воздуха.

Радиобиология:

1. Радиобиология: предмет, объект исследования, цель, задачи, связь с медицинскими и биологическими науками. Методы радиобиологических исследований. Военная радиология: предмет, цель, задачи. Вклад отечественных ученых (И.Р. Тарханов, Л.А.Орбели, Джаракьян, А.В.Попов и др.) в развитие радиобиологии.

Медицинская радиология (радиационная медицина) начала свое развитие с конца позапрошлого и начала прошлого столетия.

Уже вскоре после открытия ионизирующего излучения было обнаружено, что оно обладает действием на живые объекты. Так, И. Р. Тарханов, В. И. Зарубин, М. Н. Жуковский, С. В. Гольдберг, Е. С. Лондон, А. И. Поспелов и др. в своих работах установили, что воздействие рентгеновского и гамма-излучения в определенных дозах приводит к выраженным кожным реакциям, раздражению глаз, выпадению волос, повреждению органов кроветворения, нарушению функции нервной системы и поражению организма в целом. Недостаточно контролируемое, особенно в первое время, применение ионизирующего излучения в научных исследованиях и медицинской практике быстро привело к отрицательным последствиям — появилось значительное число людей с лучевыми заболеваниями, носящими нередко тяжелый характер я имевшими смертельный исход.

Пострадали при обращении с источниками ионизирующего излучения ученые радиофизики и радиохимнки: Альберс-Шонберг, Мария, Пьер, Ирен Кюри, Фредерик Жолио-Кюри и др. Погибли от последствий облучения и представители медицинской науки: русский рентгенолог С. В. Гольдберг, французский радиотерапевт И. Бергонье. В 1936 г. в Гамбурге напротив рентгеновского института был воздвигнут даже памятник, на котором были высечены имена 169 ученых и практиков — пионеров изучения и использования ионизирующего излучения, ставших жертвами своего профессионального долга.

Наблюдение за состоянием здоровья людей, имеющих профессиональный контакт с источнинами ионизирующего излучения, показало, что за острыми проявлениями заболевания следуют и тяжелые отдаленные последствия — развитие лейкемии, катаракт, опухолей, ускоренное старение организма, генетические эффекты и др. Обнаружение столь серьезных проявлений радиационной травмы явилось причиной изменения отношения к ионизирующему излучению. Началась разработка мероприятий и средств противорадиационной зашиты. В России предпринимались первые попытки в этой области. Так. в 1906 г. Д. Ф. Решетилло в своей монографии «Лечение лучами Рентгена» указал на необходимость использования при работе с излучением специальных очков, защитных фартуков и экранов. В 1914 г. на I Всероссийском съезде по борьбе с раковыми заболеваниями были внесены предложения об улучшении охраны труда медицинского персонала, подвергающегося воздействию излучения в профессиональных условиях.

Первоначально в Ленинграде, а затем в Москве и некоторых других крупных городах были созданы специализированные рентгенорадиологические институты, в которых имелись лаборатории по изучению лучевых поражений. В связи с этим ч стране значительно возросло число научных работ по лучевой патологии. Работы были выполнены под руководством М. И. Неменова, Г. А. Надсона, А. А. Заварзина и их результаты послужили-основанием для разработки мер безопасности при рентгено-радиологи-ческих процедурах как для больного, так и для персонала кабинетов.

Принципиально по-новому встал вопрос об изучении биологического действия ионизирующего излучения в связи с появлением в США в 1945 г. ядерного оружия. При первом же применении этого оружия по японским городам Хиросима и Нагасаки выявилось, что одним из мощных поражающих факторов является ионизирующее излучение. Анализ потерь показал, что в 30 % случаев причиной гибели пострадавших явилось тяжелое поражение ионизирующим излучением.

С радиационными поражениями врачи встречаются и в мирное время — при авариях реакторов, во время физико-технических работ по измерению доз излучений, монтажа и ремонта рентгеновских и гамма-терапевтических аппаратов, при запуске и эксплуатации ускорителей заряженных частиц, при испытании новых источников ионизирующих излучений, при использовании ионизирующего излучения на производстве (дефектоскопия, стерилизация медицинских инструментов и приборов и др.), при экспериментальных медико-биологических исследованиях. Лучевые поражения могут иногда возникать при выполнении работ по использованию и удалению радиоактивных отходов, а также при выполнении медицинских исследований и лечебных процедур, если не соблюдаются правила техники безопасности и охраны труда.

В Советском Союзе был выполнен большой комплекс работ по военной радиологин и медицинской противорадиационной защите. При этом в разработку теоретических вопросов большой вклад внесли Л.А.Орбели, А.М.Кузин, А.В.Лебединский, П.Д.Горизонтов, Г.А. Зедгенидзе, Л.А.Ильин, Р.В.Петров, Т.К.Джаракьян, А.С.Мозжухин, П.П.Саксонов, Е.А.Жербин, В.Г.Владимиров, Е.Ф.Романцев, Ю.Г.Григорьев, Б.Н.Тарусов, Г.С.Стрелки, В.П.Михаилов, Н.А.Краевский, М.Н.Ливанов, С.П.Ярмоненко с сотрудниками и другие; в разработку клиники и терапии радиационных поражений — Н.А.Куршаков, А.К.Гуськова, Г.Д.Байсоголов, А.И.Воробьев, Е.В.Гембицкий, Г.И.Алексеев с сотрудниками и другие. Результаты исследований, проведенных советскими учеными, нашли отражение в большом числе монографий и трудов конференций, в пособиях для врачей и студентов, среди которых следует назвать «Основы радиационной биологии.» (Кузин и Шапиро), «Основы биологического действия радиоактивных излучений» (Тарусов), «Лучевая болезнь человека» (Гуськова, Байсоголов), «Радиационная медицина» (Бурназян), «Руководство по медицинским вопросам противорадиационной защиты» (Бурназян), «Неотложная помощь при острых радиационных воздействиях» (Ильин), «Радиационная фармакология» (Саксонов с соавт.), «Военная радиология» (Владимиров и Гембицкий).

Радиология – изучает характер вредного воздействия на человека и животных ионизирующих излучений. Задачи: предупреждение, распознавание и лечение заболеваний рад этиологии, а также устранение отдаленных последствий; изыскание и разработка средств, предупреждающих, ослабляющих или устраняющих поражающее действие ионизирующих излучений.

2. Ионизирующие излучения: определение, классификация, свойства и биологическая эффективность различных видов излучений. Количественная оценка ионизирующих излучений. Основы дозиметрии.

Ионизирующие излучения - это излучения, вызывающие при взаимодействии с веществом ионизацию и возбуждение его атомов и молекул. Все ионизирующие излучения подразделяются на электромагнитные и корпускулярные излучения. К электромагнитным излучениям относятся рентгеновское и гамма-излучение, обладающие высокой энергией. Электроны и позитроны, протоны (ядра водорода), дейтроны (ядра дейтерия), альфа-частицы (ядра гелия) и тяжелые ионы (ядра других элементов) имеют корпускулярную природу. Кроме того, к корпускулярным излучениям относят не имеющие заряда нейтроны и отрицательно заряженные мезоны, в частности пи-мезоны, имеющие значительную перспективу использования в радиационной онкологии. Отличительной особенностью корпускулярного излучения является то, что частицы обладают большим запасом кинетической энергии, и способны с высокой скоростью перемещаться в пространстве, вызывая возбуждение и ионизацию атомов.

В зависимости от источника получения электромагнитные излучения высоких энергий подразделяют на тормозное, характеристическое и возникающее при перестройке ядер атомов радиоактивных элементов.

Нейтроны, обладающие значительной кинетической энергией, образуются, главным образом, при делении ядер тяжелых элементов или при бомбардировке ядра соответствующей заряженной частицей или фотоном высокой энергии. Нейтроны не несут электрического заряда и, поэтому, могут беспрепятственно проникать вглубь атомов. При столкновении с ядрами атомов нейтроны либо отталкиваются от них, либо поглощаются.

Упругое - при этом теряет часть своей энергии и замедляется, а потерянная нейтронами в процессе упругого рассеяния энергия передается протонам или другим ядрам отдачи

Неупругое - после столкновения с ядром часть энергии нейтрона расходуется на возбуждение ядра атома отдачи. Возвращаясь практически мгновенно в основное состояние, ядро испускает гамма-квант. Нейтрон же теряет часть своей энергии, и замедляется, как и при упругом рассеянии.

Радиационный захват с испусканием гамма-кванта, при котором нейтрон захватывается ядром атома и входит в его состав. При этом ядро переходит в возбужденное состояние, а затем, возвращаясь в основное состояние, испускает гамма-квант. В результате этого процесса возникает изотоп того же элемента, но с атомной массой на единицу больше.

Ускоренная заряженная частица (электрон, протон и др.) с точки зрения объяснения характера ее взаимодействия с веществом представляет собой перемещающийся в пространстве источник электрического поля, оказывающий возмущающее влияние на электронные оболочки атомов, поблизости от которых он оказывается. Отдельные ускоренные заряженные частицы могут проникать в ядра атомов и вызывать там те или иные ядерные реакции. Однако подавляющее число частиц взаимодействует только с электронными оболочками атомов.

Упругое рассеяние - изменение траектории заряженной частицы в результате притяжения ядер без потери энергии.

Неупругое торможение (или неупругое рассеяние) наблюдается при прохождении электронов очень высокой энергии (выше 1 МэВ) вблизи ядра атома. Электрон при этом теряет скорость, и часть его энергии испускается в виде фотонов тормозного излучения, летящих в том же направлении, что и электрон. Следовательно, при прохождении электронов высокой энергии через вещество происходит образование вторичного электромагнитного излучения. В связи с этим даже чистые бета-излучатели требуют при хранении и перевозке достаточно серьезной защиты (например, свинцовой оболочки).

Аннигиляция, которая происходит в веществах с позитронной (бета-плюс) активностью. Сущность этого процесса заключается в том, что при столкновении позитронов с электронами атомной оболочки частицы превращаются в два гамма-кванта с энергией. Поэтому все позитронно-активные изотопы являются одновременно источниками вторичного гамма-излучения.

Ионизация и возбуждение атомов, которая происходит в результате непосредственного взаимодействия заряженной частицы с электронами оболочек атомов. Для ускоренных заряженных частиц это основной путь потери энергии в веществе. При этом процессе ускоренная заряженная частица теряет свою энергию на выбивание с атомных оболочек электронов, переходящих либо в состояние с более высокой энергией (возбуждение), либо полностью отрывающихся от ядра (ионизация). Затем атом возвращается в нормальное состояние, испуская при этом фотоны видимого или ультрафиолетового излучения (если электрон был выбит с внешней оболочки) или характеристического рентгеновского излучения (если электрон был выбит с внутренних оболочек атома). Результатом действия ускоренной заряженной частицы на атом является его переход в возбужденное или ионизированное состояние.

При облучении в равных дозах (то есть при одном и том же количестве поглощенной единицей массы вещества энергии) возникают количественно разные биологические эффекты, что связано с различным микропространственным распределением энергии в облучаемом объеме, то есть с линейной передачей энергии - ЛПЭ. Редкоионизирующие виды излучений отличаются сравнительно высокой проникающей способностью, а плотноионизирующие (за исключением нейтронов) проникают в ткани на небольшую глубину.

Если источник ионизирующего излучения находится вне организма, и облучает его снаружи, говорят о внешнем облучении. Если же источник ионизирующего излучения оказывается внутри организма (попадая туда с воздухом, пищей или водой), то он создает внутреннее облучение. В связи с этим, для количественной характеристики уровня воздействия ионизирующего излучения используют физические величины: доза, мощность дозы, активность.

Экспозиционная доза - суммарный заряд частиц с электрическим зарядом одного знака, образовавшихся в единичном объеме воздуха вследствие его ионизации излучением (кл\кг, Р). Доза в 1 Р накапливается за 1 ч на расстоянии 1 м от источника, содержащего 1 г радия.

Поглощенная доза - количество энергии, переданной излучением единичной массе вещества (Дж\кг, Гр, рад). Если поглощенная доза распределяется в каком-то одном участке тела, говорят о локальном облучении, а если облучению подвергается все тело или большая его часть - о тотальном облучении. Вариантами тотального облучения являются равномерное (неравномерность по дозе на отдельные части тела не превышает 10 %) и неравномерное облучение.

Эквивалентная доза - поглощенная доза в органе или ткани, умноженная на соответствующий взвешивающий коэффициент для данного вида излучения (Зиверт, бэр).

Доза эффективная - это величина, используемая как мера риска возникновения отдаленных последствий облучения всего тела человека и отдельных его органов и тканей с учетом их радиочувствительности (Зв). Для оценки опасности ионизирующих излучений для группы людей или для популяции в целом следует пользоваться понятием коллективная эффективная доза. Она рассчитывается как сумма индивидуальных эффективных доз, полученных группой людей, и измеряется в человеко-зивертах (чел.-Зв). Доза эффективная коллективная - это мера коллективного риска возникновения стохастических эффектов облучения, равная сумме индивидуальных эффективных доз.

Мощность дозы понимают как дозу (экспозиционную, поглощенную или эквивалентную), регистрируемую за единицу времени.

Кратковременным облучением считается импульсное воздействие гамма-нейтронного излучения ядерного взрыва, а также облучение с мощностью дозы свыше 0,02 Гр/мин. Непрерывное радиационное воздействие в течение нескольких месяцев или лет называют хроническим, а промежуточное положение между кратковременным и хроническим, занимает пролонгированное облучение. Временные границы между кратковременным, пролонгированным и хроническим облучением являются весьма условными. Если не менее 80 % всей дозы организм человека получает не более чем за 4 суток, и перерывов в облучении нет или они очень непродолжительны (измеряются минутами, часами), то такое облучение называют однократным или острым. Острое облучение в больших дозах возможно при действии проникающей радиации ядерного взрыва, при преодолении зоны радиоактивного заражения местности, при нахождении вблизи разрушенного реактора. Если получаемая доза ионизирующего излучения разделена на части (фракции), чередующиеся с длительными промежутками времени, в течение которых облучение не происходит, то такое облучение называют фракционированным.

3. Радиоактивность: определение, классификация, параметры радиоактивного распада. Радиометрия. Биологическая эффективность различных видов радионуклидов.

Радиоактивность - способность к испусканию ионизирующих излучений. В системе СИ за единицу радиоактивности принят распад в секунду (расп./с) или беккерель (Бк), а традиционной единицей является кюри (Ки).

Активность, отнесенная к единице массы зараженного радионуклидами вещества, называется удельной активностью вещества, а к едицине объема - объемной активностью Активность, приходящаяся на единицу площади зараженной радионуклидами поверхности, называется плотностью поверхностного заражения или поверхностной активностью.

Важными единицами являются также постоянная распада и период полураспада радионуклида.

Активность источника, содержащего один радиоактивный изотоп пропорциональна числу атомов (ядер) этого радионуклида в источнике.

Количество радиоактивных веществ в образце всегда определяют по косвенному показателю - по интенсивности испускаемых образцом ионизирующих излучений. Если исследуемый образец заражен радионуклидами, являющимися источниками гамма-излучения, то поглощение излучения самим образцом незначительно, а сам образец может иметь большие размеры (например, так определяется зараженность организма человека гамма-излучателями). Содержание в веществе радионуклидов альфа- и бета-излучателей приходится проводить, вследствие короткого пробега в веществе альфа- и бета-частиц, измеряя излучение, исходящее от очень тонких слоев исследуемых проб.

Мощность экспозиционной дозы гамма-излучения, исходящего от радиоактивного источника, можно определить, зная ионизационную гамма-постоянную данного радионуклида. Ионизационная гамма-постоянная радионуклида - это мощность экспозиционной дозы в Р/ч, создаваемой точечным изотопным источником гамма-излучения активностью 1 мКи на расстоянии 1 см. Соответственно единицей измерения данной величины будет рентген на квадратный сантиметр, деленный на милликюри в час.

Мощности дозы от источников гамма-излучения, имеющих различные ионизационные гамма-постоянные, сравнивают, используя точечный источник Ra активностью 1 мКи, с фильтром из платины толщиной 0,5 мм, находящийся в равновесии со своими продуктами распада. В этих условиях на расстоянии 1 см от источника создается мощность экспозиционной дозы, равная 8,4 Р/ч. Ионизационное действие любого радионуклида оценивают сравнением его с ионизационным действием радиевого эталонного источника при одинаковых условиях измерения и выражают в милиграмм-эквиваленте радия (мг-экв Ra), или грамм-эквиваленте радия (г-экв Ra). Активность любого радионуклида, создающая такую же мощность экспозиционной дозы гамма-излучения, как и 1 мг (1 мКи) радия, при равных условиях, называют "миллиграмм-эквивалент радия".

Основные стадии в действии ионизирующих излучений на биологические системы
Стадия	Процессы	Продолжительность
Физическая	Поглощение энергии излучения; образование ионизированных и возбужденных атомов и молекул	10^-16 - 10^-15 с
Физико-химическая	Перераспределение поглощенной энергии внутри молекул и между ними, образование свободных радикалов	10^-14- 10^-11 с
Химическая	Реакции между свободными радикалами и между ними и интактными молекулами. Образование широкого спектра молекул с измененными структурой и функциональными свойствами.	10^-6-10^-3 с
Биологическая	Последовательное развитие поражения на всех уровнях биологической организации: от субклеточного до организменного; развитие процессов биологического усиления и репарационных процессов.	Секунды – годы

Для оценки дозы облучения человека в результате внутреннего заражения отдельными радиоактивными веществами применяют установленные опытным путем и в результате сложных расчетов дозовые коэффициенты, отражающие значение эффективной дозы, формирующейся за период времени до полного выведения радиоактивного вещества из организма. Единицей измерения данной величины служит зиверт, деленный на беккерель (Зв/Бк). Знание дозовых коэффициентов позволяет, например, рассчитать пределы годового поступления в организм отдельных радионуклидов, которые бы обеспечили непревышение установленного предела дозы.

Биоэффективность излучения в порядке возрастания: альфа-, бета-, нейтроны.

4. Радиобиологические эффекты: определение, классификация (по уровню формирования, по срокам развития, по локализации, по характеру связи с дозой облучения).

По уровню формирования:

На уровне клеток:

- Ранние нарушения клеточного метаболизма

- "Биологическое усиление" первичного радиационного повреждения

- Репарация радиационных повреждений ДНК

- Реакции клеток на облучение

- Изменение митотической активности

- Гибель клеток после облучения

- Нелетальные повреждения генома

На уровне кровеносной и иммунной систем:

- Нарушение гемо- и иммуннопоэза;

- Постлучевые изменения морфологического состава крови;

На желудочно-кишечный тракт:

- Гибель стволовых клеток крипт тонкого кишечника;

- Нарушение барьерной функции кишечника;

- Дегидратация и гипонатриемия организма;

На кожные покровы:

- Радиодерматиты различных степеней тяжести;

На ЦНС:

- функциональные и морфологические изменения, связанные с патологической афферентной импульсацией от радиопоражаемых структур и тканей, эндотоксикоз и гемодинамические нарушения (реакции I типа);

- прямого повреждения различных структур ЦНС и головного мозга в целом (реакции II типа).

По дозам:

1-2 Гр: развитие умеренно выраженного угнетения кроветворения (ОЛБ легкой степени);

2-4 Гр: ярко выраженный костно-мозговой синдром (ЛБ средней степени);

4-6 Гр: тяжелая лучевая болезнь костномозговой формы; (ЛД50% - 4,5 Гр);

6-10 Гр: переходная форма;

10-20 Гр: кишечная форма;

20-80 Гр: токсемическая форма;

свыше 80: церебральная форма;

Дата добавления: 2015-04-24