Етіологія та патогенез сепсису

СЕПСИС

Сепсис є однією з основних причин смерті хворих у відділеннях інтенсивної терапії всього світу. Незважаючи на досягнення антибіотикотерапії та інтенсивної терапії, летальність серед септичних хворих упродовж останніх двох десятиліть становить від 30-40%. Сприяють виникненню сепсису такі фактори: похилий вік, імуносупресивні стани, хірургічні втручання, травми, опіки, тривале перебування катетерів у центральних венах. Існує такий розподіл локалізацій первинного вогнища інфекції:

дихальні шляхи - 25%,

черевна порожнина, малий таз - 25%,

бактеріємія - 15%,

сечовивідні шляхи - 10%,

шкіра - 5%,

судинні катетери - 5%,

невідомі та інші локалізації- 15%.

У хворих без імунодефіциту збудниками сепсису бувають: грам-негативні бактерії - 25%, грам-позитивні бактерії - 25%, суміш грам-негативних і грам-позитивних бактерій - 20%, грибки роду Саndidа - 3%, анаеробна флора - 2%, невизначена флора -25% випадків.

Серед грам-негативних бактерій найчастіше сепсис спричиняють:

Еsсhеrісhіа соlі - 25%,

Кlеbsіеllа/Сіtrobасtеr - 20%,

Рsеudоmоnаs аеruginоsа - 15%,

Еnterоbасtеr sрр. - 10%,

Рrоtеus sрр. - 5%,

інші грам-негативні бактерії - 25% випадків.

Серед грам-позитивних бактерій збудниками сепсису найчастіше бувають:

Stарhу1ососсus аurеus - 35%,

Еntеrососuus sрр. - 20%,

Соаgulаsе-nеgаtіvе stарhуlососсus - 15%,

Strерtососсus рnеumоnіе - 10%,

інші грам-позитивні бактерії - 20% випадків.

Нині спостерігається збільшення частоти випадків сепсису, спричиненого грам-позитивними бактеріями, з високим показником смертності, що перевищують показники у разі грам-негативного сепсису. Причинами зростання частоти грам-позитивного сепсису вважаються:

• емпірична антимікробна терапія переважно проти грам-негативних мікробів сприяє відбору резистентних грам-позитивних збудників;

• тривале використання судинних катетерів;

• широке застосування імплантатів (клапани, судини, суглоби тощо);

• постійна зміна епідеміології окремих грам-позитивних патогенів (стрептококи групи А, ентерококи);

• поширена антибіотикорезистентність серед грам-позитивних організмів (резистентні до метициліну Stарhуlососсus аurеus, до пеніциліну - Strерtососсus рnеumоnіе, до ванкоміцину Еntеrососсus fаесіum).

Досягнення молекулярної біології надали змогу краще зрозуміти патогенетичні механізми генералізації інфекційного процесу і сприяли відкриттю цілком нових можливостей втручання до патологічного процесу. Нині сепсис тісно асоціюється з поняттям системної запальної відповіді організму (СЗВ).

Дія СЗВ спрямована на ліквідацію наслідків впливу пошкоджувального етіологічного фактору, патофізіологічних і патобіохімічних зрушень, на відновлення функцій органів, які постраждали, на одужання загалом. У формуванні СЗВ беруть участь практично всі органи і системи організму.

Основними ланками СЗВ вважаються: активовані клітини неспецифічного імунного захисту (нейтрофільні гранулоцити, моноцити, макрофаги); ендотеліальні клітини; тромбоцити; лімфоцити; цитокіни; протеїни гострої фази запалення; система комплімента; молекули адгезії; продукти обміну арахідонової кислоти; монооксид азоту та інші.

У разі адекватної СЗВ на інфекцію з часом настає одужання, а у разі неадекватного перебігу СЗВ з гіперпродукцією медіаторів запалення, з порушенням балансу між прозапальними і протизапальними медіаторами, ця реакція організму може закінчитися генералізацією інфекції з розвитком септичного синдрому. Таким чином, сепсис - це синдром надмірної системної відповіді організму, зумовлений інфекцією.

СЗВ організму починається активацією клітин неспецифічного імунного захисту - нейтрофільних гранулоцитів, моноцитів, макрофагів, а також ендотеліальних клітин.

Клітини неспецифічного імунного захисту активуються: ендотоксином (ліпополісахаридом) грам-негативних бактерій; екзотоксинами і компонентами клітинної стінки грам-позитивних бактерій (наприклад, пептидоглікан, ліпотеїхоєва кислота); зимозанподібним полісахаридом і компонентами стінки грибків; фактором активації тромбоцитів; гіпоксією; інтерфероном.

Указані вище активовані клітини продукують прозапальні й протизапальні медіатори. До прозапальних медіаторів або молекул належать: фактор некрозу пухлин - альфа (ТNF-альфа); ін-терлейкіни 1, 2, 6, 8, 15 (ІL-1, ІL-2, ІL-6, ІL-8, ІL-15); компоненти коплімента С_3а, С_5а; еластаза нейтрофілів; вільні кисневі радикали; фактор активації тромбоцитів; кініни; інтерферон; монооксид азоту; гістамін; простагландини; лейкотриєни; інтегріни; селек-тини; імуноглобуліноподібні білки; рецепторний білок макрофагів і моноцитів СД 14; ренін; ангіотензин; ендотелій-1; фактори зсідання крові; інгібітор-1 активатора плазміногена; вазоактивні нейропептиди; ядерний фактор (транскрипції) каппа В (Nf кВ); фосфоліпаза А₂; тирозинкіназа.

До протизапальних медіаторів належать: ІL-1га, ІL-4, ІL-10, ІL-13,ТGF-бета.

Під час вивчення патогенетичних механізмів сепсису виявилося, що патогенетичні шляхи грам-позитивного сепсису відрізняються від патогенетичних шляхів грам-негативного сепсису. Добре відомо, що фундаментальна різниця між грам-позитивними і грам-негативними бактеріями полягає в тому, яким шляхом вони ініціюють захворювання. Грам-позитивні бактерії продукують екзотоксини, а в грам-негативних бактерій до патогенезу має стосунок ендотоксин. Крім того, грам-позитивні мікроорганізми вимагають високоорганізо-ваної імунної відповіді хазяїна з внутрішньоклітинним знищенням мікробів нейтрофільними гранулоцитами і макрофагами. Грам-негативні патогени можуть бути знищеними в позаклітинному просторі антитілами і компліментом.

У разі генералізації грам-негативної інфекції першою реагує на ендотоксин моноцитарномакрофагальна система. Ендотоксин спочатку зв'язується з ліпополісахаридсполучним протеїном-білком гострої фази запалення, який продукується печінкою і вільно циркулює в крові. Цей комплекс взаємодіє з рецепторами СД-14 макрофагів, шо активує останні з вивільненням цитокінів -в основному ТКР-альфа, ІЬ-1, ІЬ-6, ІЬ-8. Взаємодія цих медіаторів з тканинами-мішенями призводить, у результаті до розвитку системної запальної відповіді, що клінічно спостерігається як синдром сепсису.

У разі генералізації грам-позитивної інфекції клінічні прояви СЗВ часто пов'язані з неконтрольованою активуючою дією грам-позитивних екзотоксинів безпосередньо на всі Т-лімфоцити, які містять на своїй поверхні СД-4 рецептор і його субпопуляцію V-бета (10-20% від всіх Т-лімфоцитів) з наступним вивільненням цитокінів ІL-2, гамма-інтерферону, фактора некрозу пухлин-бета, які формують патогенний ефект. Одночасно екзотоксини на поверхні макрофагів з'єднуються з МНС молекулами. При цьому негайного переварювання антигена макрофагом не відбувається. Гаммаінтерферон, який продукується СД-4-лімфоцитами, активує макрофаги вторинно, залучаючи їх до запальної реакції. Тому темп цитокінової відповіді організму на токсини грам-позитивних бактерій суттєво відрізняється від такого у разі грам-негативної інфекції. Пік цитокінової відповіді імунокомпетент-них клітин на ендотоксин розвивається упродовж 1-5 годин, а на токсин грам-позитивних бактерій - через 50-75 годин. Такий механізм дії екзотоксинів стафілокока і стрептокока групи А, які отримали назву суперантигенів. Стафілокок виділяє такі суперан-тигени: ентеротоксини А₁, В₁, С₁, С₂; екзотоксини А, В, С; ексфоліативні токсини А, В; токсин-1 стафілококового токсичного синдрому. Стрептококові суперагени включають: стрептококові еритрогенні екзотоксини А, В, С; стрептококовий М-протеїн.

Вивільнення цитокінів у відповідь на мікробні патогени ускладнюється суттєвою індивідуальністю різноманітністю цитокінової продукції організму, що очевидно, пов'язано з поліморфізмом ДНК. Зрештою природжена реактивність організму визначає, який саме септичний синдром може розвинутися в окремого пацієнта, а саме:

• власне сепсис (системна запальна відповідь організму на інфекцію);

• тяжкий сепсис (сепсис + органна дисфункція);

• септичний шок (синдром сепсису з артеріальною гіпотензією);

• рефрактерний септичний шок (септичний шок з гіпотензією, яка не реагує на адекватну інфузійну терапію).

Концепція СЗВ проминула період однозначних висновків і схем. На сьогодні виявлено понад 200 медіаторів запалення. Процес виявлення нових суттєвих факторів, які беруть участь у патофізіології сепсису, триває. Останніми роками широко обговорюється питання про місце в СЗВ програмованої загибелі клітин, білків теплового шоку, ядерного фактора транскрипції кВ (NFkB).

У клініцистів сформувалось уявлення про те, що характер біологічної відповіді на ушкодження, в тому числі і на інфекцію, зумовлюється в першу чергу змінами балансу секреції та звільнення до системного кровотоку прозапальних і протизапальних цитокінів (дивись вище) і що клінічний перебіг сепсису значною мірою визначається характером взаємодії цитокінів і молекул, що нейтралізують їх. Септичний процес являє собою динамічну взаємодію системної запальної відповіді та компенсаторної протизапальної відповіді організму, які визначають характер реалізації одного з можливих патофізіологічних варіантів перебігу захворювання. Превалювання компонента СЗВ проявляється компрометацією серцево-судинної системи (септичний шок), органною дисфункцією, органною недостатністю та апоптозом. Превалювання протизапальної системної відповіді призводить до супресії імунної системи, що проявляється алергією та підвищеною чутливістю до інфекції. Збалансованість СЗВ і протизапальної відповіді забезпечує вихід із критичного стану.

З усіх цитокінів група інтерлейкінів має вирішальний вплив на метаболізм під час системної запальної відповіді, а центральну регуляторну роль відіграє ІL-6.

Однією з головних метаболічних характеристик СЗВ є продукція та вивільнення протеїнів гострої фази запалення (ПГФЗ).

ПГФЗ синтезуються переважно в печінці та існують в основному для обмеження запальної реакції.

До ПГФЗ належать: С-реактивний білок, сироватковий амілоїд А, альфа-2-макроглобулін, інгібітор цистеїнової протеїнази, альфа-1-кислий глікопротеїн, гаптоглобулін, церулоплазмін, фібриноген, гемопексин, альфа-1-інгібітор протеїназ, компонент комп-лімента С₃, альбумін, трансферрин.

Під час СЗВ вміст усіх ПГФЗ збільшується, за виключенням останніх двох, вміст яких, навпаки, зменшується. Кожний протеїн ГФЗ виконує свою чітко визначену функцію під час формування СЗВ.

Так, С-реактивний білок здійснює опсонізацію бактерій та імунних комплексів.

Альфа-2-макроглобулін вважається загальним інгібітором протеїназ, а також може функціонувати як гормонотранспортна молекула - здійснює транспорт цитокінів.

Інгібітор цистеїнової протеїнази володіє антипротеїназною активністю.

Альфа-1-кислий глікопротеїн виконує транспортні функції - здійснює транспорт гормонів і лікувальних препаратів.

Гаптоглобін належить до альфа-2-глобулінової фракції; з'єднуючись з гемоглобіном, утворює гаптоглобін - гемоглобіновий копмлекс, який поглинається ретикулоендотеліальною системою і таким чином запобігає втраті заліза, яке входить до складу гемоглобіну у разі фізіологічного та патологічного його вивільнення з еритроцитів.

Церулоплазмін виконує роль гасника вільних кисневих радикалів, а також транспортні функції.

Фібріноген підвищує коагуляційний потенціал і, мабуть, таким чином сприяє обмеженню запального вогнища.

Гемопексин відповідає за зв'язування заліза в молекулі гемоглобіну.

Альфа-1-інгібітор протеїназ - назва говорить сама за себе.

Альбумін і трансферрин виконують транспортні функції.

Максимальна концентрація в плазмі протеїнів гострої фази спостерігається через 12-24 години після стимуляції. Найважливішими індукторами синтезу ПГФЗ вважаються цитокіни, зокрема, ІL-1, ІL-6, ТNF-альфа. Головну позицію в стимуляції вивільнення ПГФЗ гепатоцитамінами займає ІL-6. ІL-1 та ТNF-альфа посилюють ефекти ІL-6 на рівні гепатоцита. Системна запальна відповідь супроводжується такими метаболічними зрушеннями в організмі:

• підвищується утилізація кисню;

• збільшується серцевий викид;

• знижується системний судинний опір;

• стимулюється глюконеогенез;

• знижується рівень кетонемії;

• різко зростає протеолітична активність плазми;

• збільшується продукція сечовини;

• різко збільшуються втрати азоту в організмі;

• підвищується рівень катаболізму;

• активується процеси ліполізу;

• синтезується ПГФЗ;

• порушується ентеральне живлення;

• активується нейроендокринна система;

• підвищується продукція цитокінів.

•

Класифікаційні ознаки	Форми і фази (стадії) розвитку сепсису
Наявність чи відсутність первинного осередка	· Первинний (криптогенний) – при відсутності первинного осередку · Вторинний – при наявності первинного осередка
Локалізація первинного осередка	§ Хірургічний (рановий, опіковий, післяопераційний, післятравматичний,...) § Стоматогенний § Отогенний § Урологічний § Гінекологічний, післяродовий
Вид і характер збудника	q Викликаний аеробною флорою: o Грампозитивний (стафілококовий, стрептококовий, …) o Грамнегативний (колібацилярний, псевдомоназний, протейний, …) q Викликаний анаеробною флорою: o Клостридіальний o Неклостридіальний (бактероїдний, пептококовий, …) q Кандидозний (грибковий) q Змішаний (поєднання декількох збудників)
Характер генералізації інфекції	· Бактеріемія (транзиторне короткочасне знаходження бактерій в крові без клінічних проявів) · Токсемія (присутність в крові бактерійних токсинів) · Септицемія (присутність в крові мікроорганізмів та їх токсинів) · Септикопіємія (гнійне метастазування в органи та тканини на фоні присутності в крові мікробів)
Фази розвитку сепсиса	· Напруження · Катаболічна · Анаболічна
Клінічний перебіг	· Блискавичний (1-2 доби) · Гострий (5-14 діб) · Підгострий (2-12 тижнів) · Хронічний (від 3 міс. до кількох років) · Рецидивуючий

Дата добавления: 2015-05-07