Нейродегенерация и белки теплового шока

Не забыть, что пункт 1.2. должен заканчиваться связью LIMK1 и БТШ, чтоб выйти на пункт 1.3. LIMK1 – клиент БТШ90. У меня в литобзоре наверняка что-то про это написано.

Нейродегенерация – заключительный этап комплексной дисфункции нервной ткани. Процессы нейродегенерации ведут к гибели нейронов, входящих в определенные структуры ЦНС, к разрыву связей между отделами ЦНС и дисбалансу в синтезе и выделении соответствующих нейромедиаторов, и, как следствие, вызывают нарушения памяти, координации движений и мыслительных способностей человека. Так, нарушение клеточных сигнальных процессов способствует развитию дефектов передачи и хранения информации и в итоге – нарушению когнитивных функций, клинически манифестирующих в форме деменции – приобретенного снижения интеллектуальных способностей, таких как нарушение памяти, гнозиса, праксиса, нарушение речи, редуцирование внимания, способности к обобщению или абстрагированию, регуляции произвольной деятельности (Бабчик, 2012). Таким образом, нейродегенерация является причиной возникновения большой группы заболеваний, которые объединяют термином «нейродегенеративные заболевания» (НДЗ). Вообще-то про это написано в пункте 1.1.))) Все верно, но надо избегать повторов, переформулировать как-то, перетасовать материал.

НДЗ - большая группа разнородных заболеваний нервной системы, в основе которых лежит процесс прогрессирующей гибели определенных групп нервных клеток и постепенно нарастающая атрофия соответствующих отделов головного и/или спинного мозга, сопровождающиеся когнитивными нарушениями. Гибель нейронов может происходить путем некроза клеток или усиления апоптоза.

Именно нарушение регуляции различных физиологических функций вследствие дегенерации нейронов, локализованных в различных отделах мозга, и лежит в основе патогенеза ряда тяжелейших социально значимых НДЗ, которые зачастую носят спорадический характер и относятся к мультифакториальным заболеваниям с генетической предрасположенностью. НДЗ человека, развиваются в пожилом возрасте и сопровождаются прогрессивной потерей памяти (деменцией). К НДЗ относят такие заболевания, как болезни Альцгеймера (БА), Хантингтона (БХ) и Паркинсона (БП). Распространенность НДЗ в мире неодинакова, поскольку и сами заболевания крайне неоднородны. БА, БП, БХ имеют большую распространенность (например, БА в настоящее время в мире страдает более 30 млн. человек), а к менее распространенным относятся болезнь Нимана-Пика, синдром Туретта, а также группа заболеваний, характеризующихся поражением двигательных нейронов головного и спинного мозга и нервных проводящих путей (боковой амиотрофический склероз).

Этиология и некоторые вопросы патогенеза НДЗ остаются неясными, но благодаря открытию ряда универсальных механизмов нейродегенерации стали появляться современные концепции патогенеза НДЗ. Открытие универсальных механизмов нейродегенераци происходило как при изучении механизмов естественного старения, так и в условиях болезни.

НДЗ приводят к выраженной инвалидизации пациентов, которая может быть связана как с развитием прогрессирующей деменции, (например, при БА), так и с нарушением способности передвигаться, общей скованностью и тремором конечностей (характерные признаки БП).

Это все надо раньше, в пункте 1.1. Вся вводная часть должна быть вначале. В принципе что-то можно во введение перенести. Тут конкретно про нейродегенерацию и БТШ.

Несмотря на различную этиологию, НДЗ обладают рядом общих свойств. Эти заболевания характеризуются образованием аномальных клеточных и/или внеклеточных включений с последующей гибелью нейронов. Эта особенность позволила отнести НДЗ к группе конформационных болезней. В основе концепции «конформационных болезней мозга» лежит нарушение метаболизма и изменение конформации клеточных белков с их последующим накоплением и агрегацией в определенных группах нейронов (Takalo et al., 2013). Известны два белка, изменяющих структуру при НДЗ: α-синуклеин и тау-протеин (Holmes, Diamond, 2014).

Белок α-синуклеин в норме присутствует в пресинаптических терминалях головного мозга. При НДЗ данный белок накапливается и формирует внутри глиальных клеток нитевидные структуры диаметром 20 — 40 нм (рис. 1).

Рис. 1. Здоровые и больные нейроны при нарушении функций α-синуклеина (по: Lee et al., 2014).

Примерами могут служить: БП, деменция с тельцами Леви, множественная системная атрофия, ювенильный паркинсонизм и др.

Тау-протеин представляет собой растворимый низкомолекулярный белок, играющий важную роль в процессе роста аксона и его функционировании. При НДЗ обнаруживаются его патологические формы, образующие нити, преобладающие в телах нейронов и аксонов (рис. 2).

Рис. 2. Здоровые и больные нейроны при нарушении функций тау-протеина (по: Bloom, 2014).

Примерами могут служить: лобно-височная деменция, прогрессирующий надъядерный паралич, кортико-базальная дегенерация и др.

Известно, что к причинам агрегации данных белков относят снижение синтеза АТФ, продукцию свободных радикалов, активизацию механизмов программированной гибели клетки (ПГК). Как следствие этого происходит подавление энергоёмких процессов в нейронах, повреждение свободными радикалами мембранных структур клетки, развитие воспалительных явлений в нервной ткани, гибель функционально активных нейронов и в итоге нарушение синаптической передачи сигналов (Devil et al., 2008).

Согласно амилоидной гипотезе, основной фактор, запускающий процесс нейродегенерации, - отложения β-амилоидного белка (Hardy, Allsop, 1991). β-амилоид (beta-amyloid) является нормальным белком организма. Данный белок образуется в результате протеолитического процессинга из своего предшественника, названного предшественником бета-амилоида (ПБА), экспрессирующегося фактически во всех изученных к настоящему времени животных клетках. Современные исследования показали, что β-амилоид и его предшественники выполняют весьма важные физиологические функции. Однако, отложения β-амилоидного белка провоцируют апоптоз (Wang et al., 2012). Таким образом, белок может откладываться как вокруг нейронов с образованием бляшек, так и внутри нейронов с формированием нейрофибриллярных переплетений. Возможно, эти патологические процессы приводят к нарушениям синаптической передачи. Но не обнаружено четкой связи накопления бляшек с потерей нейронов (Schmitz et al., 2004). Отсутствие доказательств подобной связи приводит к тау-гипотезе, согласно которой каскад нарушений запускается гиперфосфорилированием тау-белка, приводящим к образованию нейрофибриллярных клубков, что нарушает организацию цитоскелета нейронов (Iqbal et al., 2005; Nakamura et al., 2013).

Как уже упоминалось, НДЗ, такие как БА, БХ, БП, относят к болезням цитоскелета – кофилинопатиям (Bamburg, Bloom, 2009). Это утверждение основано на том, что образование кофилин-актиновых комплексов в нейронах регистрируется на ранних стадиях деменции (Bamburg, Zheng, 2010). Это перенести в 1.1.

Кофилин-актиновые палочки формируются в цитоплазме многих типов клеточных культур в ответ на действие теплового шока (ТШ) (Iida et al., 1986; Ohta et al., 1989), осмотического стресса (Nishida et al., 1987), митохондриальную дисрегуляцию (АТФ-истощение), оксидативный стресс, стимуляцию NMDAR и AMPAR, а также введение амилоида β (Bernstein et al., 2006; Bamburg, Zheng, 2010).

При температурном воздействии у млекопитающих актин совместно с кофилином, за счет того, что кофилин содержит сигнал ядерной локализации, перемещается в ядро, где формирует палочковидные включения (Nishida et al., 1987; Ohta et al., 1989). При возврате к нормальной температуре актин приобретает исходную структуру. Предобработка клеток температурой +38,5°С ингибирует формирование актиновых включений после последующей обработки +42°С. Структура ни микротрубочек, ни промежуточных филаментов после теплового воздействия не изменяется (Iida et al., 1986). Уменьшение содержания АТФ или обогащение пероксидом и глутаматом также приводит к формированию в цитоплазме актин-кофилиновых включений.

Одним из ключевых моментов в формировании кофилин-актиновых палочек при ишемии мозга является АТФ-зависимое образование комплекса хронофинфосфатазы кофилина (cofilin phosphatase chronophin, CIN) и БТШ90. Активность CIN ингибируется образованием комплекса с БТШ90 (Huang et al., 2008). При АТФ-истощении CIN высвобождается из комплекса с БТШ90, что приводит к дефосфорилированию кофилина, его активации и иммобилизации кофилина и актина в составе палочек (Bernstein et al., 2006). Ингибитор БТШ90 – 17AAG, аналог галдономицина, также высвобождает CIN из комплекса с БТШ90, что вызывает активацию кофилина. Дефосфорилирование кофилина (активация кофилина) в нейронах происходит в течение ~20 мин после блокировки синтеза АТФ (Minamide et al., 2000; Suurna et al., 2006). Формирование актин-кофилиновых включений, вызванное нарушением функционирования митохондрий, блокируется при действии цитохолазина D, который препятствует сборке актиновых филаментов и разбирает фибриллы актина до олигомеров, при этом количество глобулярного G-актина не изменяется (Goebel, Warlo, 1997).

Одно из современных объяснений возникновения этих отложений опирается на понимание того, как функционирует система универсального клеточного ответа на действие стрессорных факторов. При этом ответе происходит индукция белков стресса (более известных под названием белков теплового шока, БТШ), что может либо вызывать адаптацию организма (при кратковременном действии стрессорного фактора), либо приводить к гибели клеток (при длительном или слишком сильном его действии). БТШ выполняют шаперонную функцию в клетке – проверку правильности принятия третичной конформации белками (или фолдинга белков) при их синтезе и доставку в правильное место их функции в клетке. Известно, что при тепловом шоке и многих других видах стресса клеточные белки подвергаются денатурации. При этом гидрофобные области белковых молекул, в норме обращённые внутрь их структуры, экспонируются в водную среду цитоплазмы. Затем белки «слипаются» друг с другом гидрофобными участками, образуя нерастворимые агрегаты. Это приводит к нарушению функций большинства клеточных систем и гибели клетки. Было показано, что некоторые БТШ неспецифически взаимодействуют с гидрофобными участками денатурированных белков, способствуя восстановлению их нормальной вторичной и третичной структуры. В связи со способностью связываться с гидрофобными участками денатурированных и вновь синтезируемых белков, БТШ (и в первую очередь БТШ70) получили название «молекулярные шапероны» (от французского «chaperone» – компаньонка, дуэнья) (Lindquist, 1986). Молекулярные шапероны опосредуют активность различных киназ, рецепторов и факторов транскрипции (Rutherford, Zuker, 1994).

Таким образом, БТШ являются одним из механизмов предотвращения гибели клеток нервной системы из-за образования аномальных клеточных и/или внеклеточных включений. И, как следствие, БТШ препятствуют процессам нейродегенерации.

Надо чуть шире про функции БТШ, почему именно они препятствуют.

Дата добавления: 2015-05-26