Взаємодія імунної, ендокринної та нервової систем 2 страница

Існують бактерії, які здатні витримувати всі види імунної атаки, навіть не переховуючись всередині клітин хазяїна. До таких належить збудник сифілісу – бліда трепонема. Можливо це пов’язано з явищем “антигенної мімікрії”, тому що серед антигенів цієї бактерії є молекули дуже подібні до мітохондриального кардіоліпіну. Тому трепонеми не розпізнаються імунною системою як “чужі”, а якщо антитіла і утворюються, то вони здатні вступати у перехресні імунні реакції з кардіоліпіном мітохондрій власних клітин, що веде до розвитку важких аутоімунних реакцій. Аутоімунітет виникає і при стрептококовій інфекції. Стрептококи мають на своїй поверхні специфічні антигени (М-протеїн). Антитіла, які синтезуються у відповідь на них, перехресно реагують з білками серцевого м’яза, хрящової тканини, викликаючи розвиток ревматизму. Імунні комплекси, утворені антигенами стрептококів і антитілами, можуть відкладатися у нирках, що призводить до виникнення гломерулонефриту.

Узагальнюючи, слід відзначити велику різноманітність реакцій імунної відповіді при розвитку бактеріальної інфекції, які мають в основному позитивний захисний характер, але іноді викликають побічні патологічні ефекти.

7.6.3. Імунітет проти грибів

Імунна відповідь проти грибів відрізняється не такою виразною картиною, як при бактеріальних інфекціях. Це пояснюється схожістю багатьох антигенів грибів і ссавців, адже і перші, й другі є еукаріотами. Ще недавно більшість вчених вважали, що в основному гриби є сапрофітами і грибкові інфекції досить невинні. Але в останні роки уявлення про патогенність грибів змінилося. Це стосується не тільки таких відомих вірулентних видів, як Aspergillus flavus, який знищив не одну археологічну експедицію дослідників захоронень фараонів, але й багатьох видів грибів, що раніше розцінювалися як непатогенні. Стало зрозуміло, що при імунодепресивних станах навіть маловірулентні представники цієї групи мікроорганізмів уражають шкіру, слизові оболонки, у вигляді спор здатні проникати через дихальні шляхи у легені і викликати атипову пневмонію, а іноді й важкі системні захворювання всіх органів і часто з фатальним кінцем. Перебіг грибкової інфекції залежить від імунного статусу хворого і значною мірою від виду збудника. Інфекції, чий розвиток можливий тільки при послабленні імунітету хазяїна, називають опортуністичними. До них належать і мікози -захворювання, викликані грибами. Мікози поділяють на 4 основних типи: кандидоз (кандидомікоз), поверхневий, підшкірний і респіраторний мікози.

Кандидоз – захворювання, що викликається мікроскопічним дріжджеподібним грибком-коменсалом Candida albicans. Зазвичай він є представником нормальної мікрофлори і локалізується на шкірі та слизових оболонках, але він швидко реагує на ослаблення імунної системи. Системні кандидомікози розвиваються при імунодефіцитах (наприклад, при недостатності ПМЯЛ і Т-клітин, важкому комбінованому імунодефіциті тощо) і станах, що ними супроводжуються – діабеті, перевтомі, алкоголізмі, старінні, недоїданні, дефіциті заліза, дизбактеріозі, антибіотикотерапії, аплазії тимуса, онкологічних захворюваннях, ВІЛ-інфекції тощо. Кандидомікози перебігають частіше як рецидивуючі інфекції, особливо в осіб, що мають генетичну схильність до них. У здорових людей ця інфекція характеризується самообмеженням, залишаючи внаслідок незначну стійкість до повторного зараження. Найважливішу роль у вгамуванні кандидозу відіграє клітинний імунітет і, особливо, фагоцитоз нейтрофілами і цитотоксична дія Т-клітин.

Поверхневі мікози розвиваються під впливом грибів-дерматофітів. Це ниткоподібні міцеліальні гриби, живильним субстратом яких є білок кератин, тому вони уражують тількі мертві кератизовані компоненти: епідерміс шкіри, волосся, нігті. Стримуючим фактором їх розвитку є сальні секрети шкіри, а повна елімінація може забезпечуватися тільки завдяки клітинному імунітету.

Підшкірні мікози викликаються грибами-сапрофітами при проникненні їх в організм через травмовану шкіру. При цьому у підшкірній клітковині розвивається хронічне запалення і утворюються виразкоподібні вузлики. У центральній зоні вузликів розташовані гігантські клітини із збудником усередині. У свою чергу, гігантські клітини оточені лейкоцитарним інфільтратом, який переважно складається з мононуклеарів. До підшкірних мікозів належать споротрихоз, хромомікоз, міцетома. Основною реакцією імунного захисту при цих захворюваннях, очевидно, є кілинг під дією цитотоксичних Т-лімфоцитів, тому стійкість до підшкірних мікозів може бути перенесена за допомогою імунних Т-клітин.

Респіраторні мікози – це захворювання, при яких збудники (гістоплазми, кокцидії, мукорові гриби, аспергіли) потрапляють в організм через верхні дихальні шляхи і викликають ураження легень з формуванням специфічних гранульом. При мукоровому мікозі всередині гранульом розташовані гіфи грибів, оточені інфільтратом виключно з поліморфноядерних клітин – нейтрофілів. Інфекція у даному випадку може перебігати гостро або приховано, локально або дисиміновано. Іноді клінічні симптоми респіраторних мікозів нагадують проказу або туберкульоз і супроводжуються реакціями гіперчутливості повільного типу. Найважливішим механізмом захисту при респіраторних мікозах є фагоцитоз за допомогою ПМЯЛ. Часто ці захворювання виникають саме внаслідок нейтропенії (недоліку нейтрофілів). В останні роки завдяки аналізу РНК до грибів стали відносити і пневмоцисти, які раніше класифікувалися як найпростіші. Пневмоцистна пневмонія є одним з важких ускладнень при СНІДі (опортуністична інфекція). Це підкреслює важливість Т-клітинного імунітету в забезпеченні резистентності до криптококів.

У процесі еволюції гриби виробили ефективні механізми захисту від факторів імунітету ссавців, такі як наявність капсули (у криптококів), що запобігає фагоцитуванню нейтрофілами, резистентність до перетравлення макрофагами (у гістоплазм), здатність до руйнування ПМЯЛ (у кокцидій), “антигенна мімікрія”.

При грибкових інфекціях з боку організму хазяїна теж розвиваються різноманітні захисні реакції, але основою резистентності до грибів є клітинний імунітет і перш за все дія ПМЯЛ, цитотоксичних Т-лімфоцитів (Т-кілерів) і нормальних кілерів (NK-клітин).

ПМЯЛ – поліморфноядерні лейкоцити (нейтрофіли) є найважливішою групою фагоцитуючих клітин і належать до факторів неспецифічної резистентності організму. Будь-яке порушення функцій нейтрофілів призводить до розвитку хронічних грибкових і бактеріальних інфекцій. Але є дані, що свідчать про переважну роль NO-механізмів при фагоцитуванні грибів, тому що фагоцити хворих з дефектами відновлення кисню знищували гриби так саме ефективно, як і нормальні. Активність ПМЯЛ може пригнічуватися лікарськими засобами (антибіотиками, гормонами), а також бути викликана генетичними або функціональними дефектами. При цьому виникають різні патологічні синдроми. Так, синдром “ледащих лейкоцитів” виникає при порушенні хемотаксису, синдром Чедіака-Хігасі – при нездатності нейтрофілів утворювати нормальні фаголізосоми, хронічний гранульоматоз – при зменшенні продукції метаболітів кисню. Негативну роль у прояві фагоцитарної активності нейтрофілів відіграють дефіцит ферментів (наприклад, мієлопероксидази). Їх активність знижується також при недоліку антитіл і комплементу.

Т-клітинний імунітет при грибкових інфекціях також має велике значення, але детальні його механізми ще недостатньо вивчено. Вважають, що Т-хелпери виділяють цитокіни, які мобілізують макрофаги на знищення грибів, а Т-кілери внаслідок цитотоксичної дії розчиняють оболонки власних інфікованих клітин або безпосередньо грибні клітини.

При деяких дріжджових інфекціях, наприклад криптококовій, важливе місце у імунній відповіді займають реакції кілингу за участю NK-клітин. Це більш важливе тому, що криптококи є інкапсульованими дріжджами, і їх капсула досить ефективно протистоїть фагоцитозу. В умовах дефіциту нормальних кілерів криптококи проникають у мозок і викликають серйозні ускладнення.

Гуморальні фактори, зокрема антитіла, при мікозах не мають такого великого значення, як при бактеріозах, але можуть, активуючи комплемент, посилювати опсонізацію і фагоцитоз грибів. Відкриття лектинового шляху активації комплементу доводить, що, можливо, дріжджі і без вироблення специфічних антитіл здатні викликати активацію комплементу, адже до складу їх клітинної стінки входить манан, який може зв’язуватися з лектинами макроорганізму. Але остаточно роль комплементу в елімінації грибів ще не з’ясовано. Останнім часом все більше уваги приділяється ендогенним антибіотикам – дефензинам, які також беруть участь у знищенні грибів.

7.6.4. Імунітет до найпростіших

Найпростіші – одноклітинні еукаріотичні організми, які віднесені до підцарства тварин. Близько 20 представників найпростіших здатні інвазувати організм людини. Симбіоз, як правило, характеризується внутрішньоклітинним паразитизмом подібно до вірусів і деяких бактерій, що робить найпростіших важкодоступними для гуморальних факторів імунітету. Крім того, вони відрізняються імуносупресивними властивостями і значною антигенною мінливістю. Тому в результаті перенесеної гострої хвороби не досягається повної елімінації збудника, а формується нестерильний імунітет з обмеженням кількості паразитів і розвивається пожиттєве носійство. Вакцинація малоефективна через мінливість антигенів і не стільки впливає на збудників, скільки викликає імунні пошкодження тканин хазяїна. Однак в деяких країнах використовують вакцини для профілактики малярії.

Більшість паразитичних найпростіших, за винятком надто патогенних (малярійного плазмодію, лейшманій і трипаносом), спричиняють відносно легкі захворювання, але у поєднанні з гельмінтами і при імунодефіцитах вони завдають великої шкоди здоров’ю людини, особливо у країнах тропічного поясу.

Відносно легким перебігом, при нормальному функціонуванні імунної системи, характеризуються протозойні інфекції, що супроводжуються ураженням кишечника (дизентерійні амеби та деякі інші). Збудник амебної дизентерії Entamoeba histolytica спричиняє захворювання товстої кишки, але може потрапити з кров’ю у печінку та інші органи і утворити там абсцеси, викликані лізисом клітин хазяїна. Можливо, що саме на цій стадії тканинного ураження виникає імунітет до паразита. Giardia, Balantidium, Cryptosporidium, Isospora також уражують кишечник і порушують всмоктування, а при ВІЛ-інфекції викликають серйозні ускладнення.

Малярійний плазмодій, трипаносоми, лейшманії викликають найбільш важкі захворювання. Вони проникають в організм людини через укуси комах і потрапляють одразу у кров, а з нею у печінку, інші органи, м’язи.

Плазмодії малярії (Plasmodium malaria, P. falciparum, P. vivax, P. ovale) переносяться комарами і спочатку проникають у печінку, а потім циклічно викидаються у кров, уражуючи еритроцити. На тканинній (печінковій) стадії хвороби досить ефективний Т-клітинний імунітет, але ця стадія дуже недовга, тому лізис клітин, уражених плазмодієм, не завжди закінчується повним знищенням збудника. Гуморальний імунітет не має великого значення у зв’язку з внутрішньоклітинною формою інфекції та варіабельністю антигенів, проте еритроцитарна стадія хвороби супроводжується поліклональною продукцією IgG, утворенням імунних комплексів і відкладанням їх у нирках. У важких випадках хвороби збільшується рівень фактора некрозу пухлин, що викликає пошкодження власних тканин. Вакцинація в основному має профілактичне значення і спрямована на активацію клітинної ланки імунітету, але в експериментах отримано позитивний ефект і при введенні хворим вакцини (на еритроцитарній стадії захорювання).

Африканський трипаносомоз, або сонна хвороба, викливається збудниками Trypanosoma gambiense і T. rhodesiense, що розносяться мухою цеце, і розповсюджені у Східній та Західній Африці. Через наявність дуже варіабельного глікопротеїну на поверхні трипаносом кількість їх сероваріантів досягає вже більше 1000, тому в організмі хворого утворюється велика кількість малоспецифічних IgM, які ефективні тільки у відношенні циркулюючих у крові паразитів. Значна частина імуноглобулінів проявляє активність аутоантитіл, що атакують власні клітини і викликають пошкодження органів і тканин. Під час циркуляції у крові трипаносоми чутливі до комплементу.

Американський трипаносомоз, або хвороба Чагаса, також переноситься комахами, але первісними джерелами інфекції є дикі ссавці. Збудник захворювання – Trypanosoma cruzi здатна інфікувати різні клітини організму людини, але особливо вражає нервову систему і серце. Паразит викликає аутоімунні реакції за рахунок подібності власних антигенів з антигенами хазяїна. Це може спричинити хронічну серцеву недостатність і серйозні ушкодження мозку.

На терені України та СНД серед найпростіших найбільш часто зустрічається Toxoplasma gondii, що викликає дуже важке захворювання – токсоплазмоз, особливо у людей з ослабленим імунітетом. Первісним хазяїном токсоплазм є кішки, які виділяють ооцисти паразита з фекаліями. Від них можуть заражатися інші тварини та люди. Причиною інфікування може стати також вживання сирого м’яса та печінки. Токсоплазмоз характеризується хронічним перебігом, розвитком лімфоаденопатій, ураженням нервової і ендокринної систем, печінки, серця, мязів, очей та інших органів. У вагітних жінок цей паразит може викликати викидень або серйозні патології плоду. Досить часто зустрічається вроджений токсоплазмоз. Виявлення у багатьох здорових людей антитіл до токсоплазми у невисоких титрах свідчить про недооцінку розповсюдження цього паразита і безсимптомного носійства. Активний набутий імунітет при токсоплазмозі не виникає, тому що паразит запобігає фагоцитування макрофагами і навіть розмножується в них, а крім того, ще й пригнічує Т-лімфоцити, що веде до розвитку опортуністичних інфекцій.

Лейшманії розповсюджені у місцевостях з тропічним кліматом, де спричиняють багато різноманітних захворювань. Переносяться москітами та піщаними мухами. Як і інші найпростіші, паразитують внутрішньоклітинно, переважно у макрофагах. Лейшманії викликають ураження шкіри або внутрішніх органів залежно від збудника і активності клітинного імунітету хворого. У деяких осіб спостерігається самозцілення від шкіряних форм лейшманіозу з формуванням активного набутого імунітету. В експериментах на мишах було встановлено, що Th1 опосередковують резистентність до лейшманій, а Th2 ії послаблюють. Ефективним протипаразитарним засобом є окис азоту.

7.6.5. Імунітет до гельмінтів

В організмі людини можуть паразитувати черви всіх трьох відомих класів –трематоди, цестоди і нематоди. Викликані ними захворювання суттєво розрізняються симптоматикою, що значно ускладнює їх діагностику. У нашому регіоні зустрічаються аскариди, гостриці, трихінели, ціп’яки, ехінококи, для яких (за виключенням трихінел) характерне тривале носійство без проявів гострої запальної реакції. У країнах з тропічним кліматом гельмінтози (шистосомоз, онхоцеркоз, слоновість тощо) відрізняються більш тяжким перебігом. Так, шистосоми викликають гранульоматоз, фіброз печінки, рак сечового міхура, клонорхи – рак жовчного протоку тощо.

У зв’язку зі спорідненістю антигенів гельмінтів з антигенами хазяїв повноцінна імунна відповідь не розвивається, і елімінація паразитів без проведення відповідного лікування видається неможливою. Імунітет, у ліпшому випадку, лише обмежує кількість червів в організмі. У процесі еволюції гельмінти виробили механізми пристосування для виживання в організмі хазяїна. Їх тіло вкрите щільною кутикулою, а іноді й антигенами хазяїна (антигенна мімікрія), що надійно захищає їх як від гуморальних, так і від клітинних факторів імунітету.

Особливістю імунної відповіді проти червів є підвищення рівня еозинофілів і розвиток гіперчутливості з утворенням IgE, що є скоріше наслідком глистної інвазії, ніж захисним механізмом. Клітини імунної системи реагують не на гельмінтів, а саме на продукти їх метаболізму та розпаду. Т-клітини розпізнають незвичайні антигени, виділяють фактори хемотаксису і IL-5, що активізує еозинофіли. Останні фагоцитують комплекси антиген-антитіло, модулюють реакції гіперчутливості, але у відношенні деяких червів здатні також здійснювати кілинг за допомогою IgG.

Т-лімфоцити активують не тільки еозинофіли. Відселекціоновані антигеном Th2 стимулюють бласттрансформацію В-лімфоцитів і синтез IgE, які зв’язуються з тучними клітинами і опосередковують алергічні реакції у шкірі, легенях, інших органах. Захисна роль IgE, можливо, полягає в тому, що, зв’язуючись з тучними клітинами кишечника, вони запобігають фіксації і проникненню червів.

Препарати, що використовуються при лікуванні гельмінтозів (пиперазин, декаріс, левамізол, гетразан, ниридазол), впливають на активність Т-клітин – очевидно, стимулюють їх. Це супроводжується запальними реакціями внаслідок атакування власних клітин і тканин, що мають подібні з гельмінтами антигени. Вакцинація людей для профілактики гельмінтозів практично не використовується через малу ефективність. Проте щеплення домашніх тварин та великої рогатої худоби показало гарні результати і застосовується вже давно. Дуже цікаві результати отримано щодо взаємодії протигельмінтної відповіді з іншими проявами імунітету. Так, відомо, що надлишок IgE блокує більшість тучних клітин і пригнічує алергію до пилку рослин. Нещодавно з’явилися дані про можливість виготовлення вакцин на основі трихінел для лікування раку.

7.7. Трансплантаційний імунітет

Одним з напрямків сучасної імунології та медицини є вчення про трансплантаційний імунітет, який виникає при трансплантаціях – пересадженні органів та тканин від донора до реципієнта. Саме цей вид імунітету визначає у більшості випадків ефективність та остаточний результат найскладніших хірургічних операцій. Необхідність у трансплантаціях виникає при травматичному ушкодженні органів або втраті ними життєво важливих функцій.

Спроби відновлювати втрачені органи шляхом хірургічного пересадження робилися ще у стародавні часи. Вже у Х віці до нашої ери індуські лікарі використовували шкіру хворого для відтворення пошкоджених частин обличчя – вуха, носа, губ. Але засновником трансплантології слід вважати французького хірурга Алексиса Карреля, який не тільки проаналізував світовий досвід у пересадженні тканин, але й сам створив технологію проведення трансплантаційних операцій. У 1905 р. йому вперше в історії медицини вдалося приживити собаці цілком відділену від тулуба кінцівку, що зробило автора відомим на весь світ. І хоча більшість наступних операцій з пересадження вже “чужих” органів закінчувалися невдачами через тканинну несумісність, Каррель у 1912 році був нагороджений Нобелівською премією за розроблений ним метод судинного шва та техніку культивування органів і тканин, що і досі використовуються у медицині.

На кінець другого тисячоліття виконано понад 50 тис. операцій з пересадження нирок, печінки, серця, легень, шкіри, кісткового мозку. Головною проблемою трансплантології завжди було і є відторгнення пересаджених органів внаслідок тканинної несумісності донора і реципієнта та імунної відповіді, що виникає. Найчастіше імунна атака спостерігається з боку реципієнта, але в деяких випадках, наприклад, при пересадженні кісткового мозку, – і з боку донорної тканини (реакція “трансплантат проти хазяїна”). Про важливість урахування феномена трансплантаційного імунітету свідчать дані про відторгнення пересаджених органів протягом 5 років після операції, навіть при постійному використанні імунодепресивної терапії: нирки відторгалися у 20% пацієнтів, печінка – у 60 %, серце – у 30 %, легені – у 70 %, кістковий мозок – у 20 %. Над з’ясуванням причини відторгнення органів після трансплантацій працювало багато вчених, але особливе значення для вирішення цієї проблеми мали роботи К. Ландштейнера (1901 – 1930 рр.) з вивчення антигенів груп крові АВО та відкриття імунологічної толерантності П. Медаваром (1953 р.) і М. Гашеком (1953 р.). Саме завдяки цим дослідженням стало зрозумілим, що на поверхні клітин кожного індивіда є унікальна мозаїка антигенів, яка є основою тканинної несумісності при пересадженнях. Кодуються названі антигени особливою групою генів МНС – головного комплексу гістосумісності (див. підрозділ 7.2). Існує понад 30 генних локусів гістосумісності, і вони суттєво розрізняються ступенем участі у відторгненні трансплантата. Для генів МНС характерне кодомінантне успадкування, а саме кожний індивід має два гаплотипи – по одному від кожного з батьків, тому на поверхні клітин є в наявності молекули МНС, успадковані як від матері, так і від батька.

Залежно від генетичних відмінностей донора і реципієнта у трансплантології розрізняють аутотрансплантати, ізотрансплантати, алотрансплантати та ксенотрансплантати. При аутотрансплантації здійснюється пересадження тканини з однієї частини тіла на іншу (наприклад, з тулуба на кінцівки). Ізотрансплантація можлива між генетично ідентичними організмами – однояйцевими близнюками або між тваринами однієї інбредної лінії. При ауто- та ізотрансплантаціях відторгення органів не відбувається через ідентичність антигенів.

На практиці для пересадження частіше використовуються алотрансплантати – органи від особин того виду, що і реципієнт, але які розрізняються з ним деякими алельними генами. У цьому випадку імунна система хворого розпізнає алоантигени донорського органа як чужерідні, і якщо не підключити імунодепресивну терапію, орган відторгається. Тому донорські органи підбираються дуже ретельно, за принципом найбільшої схожості антигенів гістосумісності. Для цього за допомогою моноспецифічних сироваток здійснюється типування донора і реципієнта не тільки за антигенами еритроцитів АВО, а й за складом антигенів МНС на В-лімфоцитах. Саме на цих клітинах крові найбільш повно відбита антигенна мозаїка індивіда і представлені антигени гістосумісності обох основних класів – МНС-І і МНС-ІІ. Але навіть при повній тотожності у складі МНС (вирогідність 1: 7000) трансплантат може відторгнутися через наявність так званих “мінорних” антигенів. Мінорні антигени гістосумісності – це різні за структурою пептиди, які утворюються в процесі катаболізму власних білків у протеосомах або за рахунок внутрішньоклітинної інфекції (наприклад, вірусної), а потім експресуються на поверхню клітин у комплексі з молекулами МНС-І. Позитивні результати були отримані при пересадках між родичами, тому що у них частіше виявляється схожість мінорних антигенів.

В останні роки у зв’язку з розвитком напрямку клонування органів все більше привертає увагу ксенотрансплантація, коли донор і реципієнт належать до різних видів. Так, донорами органів для людини можуть бути мавпи, свині, можливо, й інші тварини. Однак існує дуже жорсткий міжвидовий трансплантаційний бар’єр, тому ксенотрансплантати без попередньої спеціальної обробки завжди швидко відторгаються або під впливом природніх IgM, або в результаті клітинної реакції. Але за допомогою генетичних маніпуляцій та клонування можна отримувати органи тварин із зниженою імуногенністю. Вже є спроби трансплантувати шкіру, кровоносні судини, серцеві клапани свиней людині.

Трансплантація викликає активацію різних факторів імунітету залежно від природи трансплантату, ступеня його спорідненості з реципієнтом, реактивності останнього та багатьох інших чинників. Але розпізнавання трансплантаційних антигенів на поверхні донорських клітин завжди починається їх контактом з Т-клітинами реципієнта. Слід відзначити незвичайність ситуації: якщо при інших формах імунної відповіді Т-лімфоцити за допомогою ТСR (Т-клітинні рецептори) розпізнають “змінене своє” – комплекс чужерідних антигенів з власними МНС, то при трансплантаційному імунітеті Т-лімфоцити відокремлюють як “чуже” МНС-антигени донорських клітин. Хоча за просторовою структурою антигени МНС донора і реципієнта дуже схожі, у щілині пептидзв’язуючого центру молекули МНС трансплантата можуть міститися незвичайні для хазяїна компоненти клітинного метаболізму, в тому числі мінорні антигени МНС. Тому на клітини трансплантату реагує велика кількість Т-клітин (близько 10%).

Провідна роль Т-клітин у трансплантаційному імунітеті підтверджується тим фактом, що у безтимусних гризунів (з вродженим дефектом органа або після тимектомії) внаслідок відсутності дозрілих Т-клітин не відбувається відторгення пересадженого органа. І навпаки, після введення таким тваринам нормальних Т-клітин здатність руйнувати трансплантовані тканини відновлюється.

Серед Т-клітин найбільш активними у відношенні трансплантата є Т-хелпери (CD4), активацію яких здійснюють антигенпрезентуючі клітини як реципієнта (переважно макрофаги), так і донора (присутні у трансплантаті лейкоцити-пасажири – В-лімфоцити, дендритні клітини). У свою чергу, активовані Т-хелпери продукують цитокіни та мобілізують на кілинг цитотоксичні Т-лімфоцити (СD8). У відторгненні трансплантата беруть участь різні цитокіни, але найважливішу роль відіграють інтерлейкін-2 (IL-2), інтерферон-g (IF-g) і фактор некрозу пухлин (TNF-b). IL-2 активує Т-кілери, IF-g посилює експресію МНС на антигенпрезентуючих клітинах і сумісно з TNF-b стимулює до фагоцитозу макрофаги. Останні викликають у трансплантованих органах запалення. В імунній відповіді проти трансплантату беруть участь й антитіла. За допомогою В-кілерів вони викликають руйнування пересаджених тканин, а звязуючи комплемент, призводять також до пошкодження ендотелію судин. Це є головною причиною відторгнення, оскільки у трансплантаті виникають геморагії, агрегація тромбоцитів, тромбоз судин і нарешті некроз органу.

За характером ефекторних механізмів розрізняють надгостре, гостре та хронічне відторгнення.

Надгостре відторгнення відбувається дуже швидко, часто ще на операційному столі, коли реципієнт раніше вже був імунізований антигенами донора або подібними до них за структурою (вторинна імунна відповідь). Це може бути результатом попереднього переливання крові (гемотрансфузії), багатьох вагітностей, проведених раніше невдалих трансплантацій тощо. Антитіла, що присутні у крові реципієнта, негайно зв’язуються з антигенами переважно на стінках судин пересадженого органа, активують комплемент і систему коагуляції крові, внаслідок чого виникає тромбоз і вимикання органа з кровотоку. Щоб уникнути надгострого відторгнення перед трансплантацією аналізують кров донора і реципієнта за системою АВО, а також ставлять перехресну пробу на присутність у сироватці реципієнта цитотоксичних антидонорських антитіл.

Гостре відторгнення відбувається при відсутності лікарської імуносупресії і є прикладом нормальної первинної імунної відповіді на трансплантат. Розвивається протягом декількох діб або тижнів після пересадки, а іноді й через декілька місяців. Імунна відповідь при гострому відторгенні носить комплексний характер і включає активацію Т-хелперів, макрофагів, еозинофілів, цитотоксичну дію Т-лімфоцитів (CD8) і антитілозалежну цитотоксичніть К-клітин.

Хронічне відторгнення (відстрочене) розвивається поступово, через місяці і роки після пересадки в умовах імуносупресивної терапії. Так, період напівжиття трансплантованої нирки становить 7-8 років навіть при використанні циклоспорину А – ефективного імуносупресивного засобу. Причиною хронічного відторгнення є поступове накопичення мінорних антигенів, які є білковими продуктами чужерідних клітин трансплантату. У результаті утворюються антитіла і імунні комплекси, що пошкоджують ендотелій судин. Як захисна реакція у судинах трансплантату розвивається інтерстиціальний фіброз (дифузне утворення рубцевої тканини), що завершується облітерацією (закриття просвіту судин).

Трансплантаційний імунітет при пересадженні тих чи інших органів має свої особливості. Так, при пересадженні кісткового мозку досить часто розвивається відторгенення, якщо не використовується потужна імуносупресивна терапія, але не менш небезпечні ускладненя виникають при розвитку реакції “трансплантат проти хазяїна” (РТПХ). Ця реакція спостерігається у випадку, коли кістковий мозок реципієнта не виконує свою кровотворну функцію, а у донорському алотрансплантаті є активовані Т-клітини, які починають атакувати тканини хазяїна. РТПХ супроводжується важкими ушкодженнями шкіри та кишечника. З метою запобігання РТПХ донорський кістковий мозок звільнюють від зрілих Т-клітин, а для уникнення відторгнення використовують імуносупресивні засоби.

При пересадженні нирок відторгення може бути надгострим, гострим та хронічним, але його можно уникнути, якщо перед пересадкою реципієнту влити кров донора, що призводить до синтезу блокуючих антитіл до антигенів МНС-ІІ.

Трансплантація печінки не супроводжується вираженими реакціями відторгнення і навіть може індукувати стан імунологічної толерантності.

Пересадка шкіри практично завжди завершується відторгненням на 8-10-й день, коли трансплантат ще повністю не прижився. Відторгнення відбувається виключно за рахунок активованих Т-клітин. Але, незважаючи на це, хворим з великою опіковою поверхнею трансплантацію шкіри проводять з метою запобігання інфікування ран. За період часу до відторгнення на раневій поверхні вже починається відновлення і епітелізація власної шкіри.

Ендокринні органи добре приживлюються, якщо з них перед пересадкою видалити імунокомпетентні клітини, що несуть антигени МНС-ІІ. Ще краще приживаються органи, які не мають кровопостачання – роговиця ока та хрящі.

З метою пригнічення трансплантаційного імунітету у кліниці використовують імуносупресивну терапію, яка складається з різних прийомів та засобів. У післяопераційному періоді використовують потужні цитотоксичні препарати (циклоспорин А, такролімус, рапаміцин, азатіоприм), які пригнічують ділення лімфоцитів, а також протизапальні препарати стероїдів. Для нейтралізації Т-лімфоцитів реципієнту вводять антилімфоцитарну сироватку (АЛС) або моноклональні антитіла до CD4-антигенів. Для елімінації Т-лімфоцитів у важких випадках роблять дренаж грудної протоки та тимектомію (видалення тимуса). При гострому відторгненні для знищення лімфоцитів використовують локальне або тотальне рентгенівське опромінювання. В останні роки розробляються принципово нові препарати для специфічної імуносупресії, які являють собою комплекси специфічних донорських антигенів з летальними радіоактивними ізотопами чи токсичними агентами. Обробка крові реципієнта цими препаратами “in vitro” призведе до “самогубства” такі Т- і В-лімфоцити, що з ними зв’яжуться.

Дата добавления: 2015-05-26