Генетические модели наследуемости аутизма

АУТИЗМ

Аутизм (его называют по-разному: синдром инфантиль­ного аутизма, детское заболевание аутизма, синдром Каннэра, ранний инфантильный аутизм, ранний детский аутизм) как кли­ническое состояние был впервые описан Л. Каннэром в 1943 г. на примере 11 детей, отличавшихся, по его характеристике, врож­денным недостатком интереса к людям и повышенным интере­сом к необычным неодушевленным предметам. Тот факт, что при описании этих детей Каннэр использовал термин «аутизм» (преж­де употреблявшийся при описании крайней эгоцентричности и отчужденности мышления шизофреников), привел к формиро­ванию ошибочных представлений о связанности шизофрении и аутизма (А): считалось, что последствиями детского А являются тяжелые формы психических заболеваний во взрослом возрас­те, чаще всего — шизофрения. Однако за последние два десяти­летия накоплено большое количество экспериментального мате-

риала, свидетельствующего об этиологической самостоятельно­сти детского А, в развитии которого особо значимая роль при­надлежит нейробиологическим факторам. Согласно современным международным нозологическим классификациям (МКБМО и DSM-IV), Л относится к устойчивым синдромам нарушения пси­хического развития.

Первые проявления А наблюдаются вскоре после рождения или в течение первых пяти лет жизни. Его основными призна­ками являются:

° нарушение социального развития (отсутствие интереса к социальным контактам с родителями или другими взрослыми, отсутствие или недоразвитие комплекса оживления, первых улы­бок, эмоциональной привязанности);

^D отсутствие или недоразвитие речи (неспособность ребен­ка употреблять язык как средство общения, развитие эхолалий, неэмоциональность речи и недоразвитие интенциональности речи);

^п необычные реакции на среду (выраженное стремление к одиночеству, бесцельность поведения, повторяющийся характер движений, неспособность к ролевым играм, фиксация на одном аспекте предмета);

° стереотипность в поведении (стремление сохранить постоян­ные, привычные условия жизни и сопротивление малейшим из­менениям в окружающей обстановке или жизненном порядке).

Очень небольшое количество больных А способно к прояв­лению отдельных исключительных способностей (например, к ри­сованию и математическим вычислениям). Однако спектр таких способностей достаточно узок, и они не компенсируют общий низкий уровень развития интеллекта и адаптации к среде.

Частота встречаемости А составляет примерно 0,02%, при­чем среди мужчин А встречается в 4—5 раз чаще, чем среди женщин. А встречается в разных культурах, среди представите­лей разных социальных классов и разного уровня IQ. Около 80% больных А обнаруживают также умственную отсталость разной степени. Примерно 2% взрослых, больных А, способны к неза­висимому существованию, 33% — к элементарным формам са­мообслуживания, 65% нуждаются в постоянной помощи и под­держке. Коррекция синдрома А возможна, но для благоприят­ного прогноза решающими являются ранняя диагностика и систематическое, целенаправленное вмешательство.

МКБ — Международная классификация болезней.

Этиология А неизвестна. Ранние теории патогенеза А ссыла­лись на возможные влияния средовых факторов (например, не­благоприятные родительско-детские отношения, дисфункциональ­ные семьи), но современные лонгитюдные исследования не под­тверждают эти гипотезы, а указывают на часто встречающиеся нарушения функционирования ЦНС (устойчивость примитивных рефлексов, задержку в установлении полушарной доминантнос­ти, отклонения в ЭЭГ и компьютерных оценках мозговой актив­ности). Однако специфические дефекты, ассоциирующиеся с А, еще не выделены. Как группа больные Л отличаются высоким уровнем серотонина в периферических отделах мозга. Генети­ческие исследования А свидетельствуют о высокой конкордант-ности сиблингов, особенно близнецов.

Конкордантность. При работе с дихотомическими признаками оцен­кой сходства является конкордантность — статистический показатель, говорящий о том, какой процент членов семьи пробанда⁶ страдает ис­следуемым расстройством. Существуют два типа конкордантности — парная и пробандная. Парная конкордантность должна нодсчитывать-ся в том случае, если только один член изучаемой пары родственников может рассматриваться как пробанд. Если же оба члена родственной пары (например, оба близнеца) могут считаться пробандами, то должна подсчитываться пробандная конкордантность.

Приведем пример. Представим, что мы работаем с выборкой из 100 пар МЗ близнецов, причем в каждой из них по крайней мере один близ­нец страдает анализируемым заболеванием. Для того чтобы подсчитать парную конкордантность, нужно оценить сходство близнецов по иссле­дуемому признаку в каждой паре, считая пробандом только одного близ­неца пары, т. е. мы имеем дело со 100 пробандами. Если, например, вы­яснилось, что в 20 парах оба близнеца страдают исследуемым заболе­ванием, а в 80 парах —только один пробанд, то парная конкордантность равняется 20/100, т. е. 20%. Если же пробандом может считаться как пер­вый, так и второй близнец в каждой паре, то, значит, мы работаем с выборкой нробандов, которая включает всех близнецов (как первых, так и вторых), страдающих исследуемым заболеванием. Тогда мы имеем дело со 120 пробандами (40 из конкордантных пар и 80 из дискордантных). Пробандная конкордантность в таком случае будет равна 40/120, т.е. 33%. Иначе говоря, вероятность того, что близнецы людей, страдающих дан­ным заболеванием, тоже заболеют, составляет 33%.

Пробанд (нем. Proband) — лицо, с которого начинается составление ро­дословной при генеалогическом анализе (примеч. ред.).

Изучение генетических механизмов, влияющих на формиро­вание аутизма, представляло и представляет собой одну из слож­ных задач психогенетики детского девиантного развития. Труд­ность ее определяется, во-первых, тем фактом, что А — редко встречающееся заболевание и, во-вторых, среди родителей аутич-,ных детей наблюдается тенденция сознательного ограничения деторождения после появления в семье аутичного ребенка.

Несмотря на эти сложности, к 1967 г. были опубликованы результаты нескольких близнецовых исследований, проанализи­ровав которые М. Раттер (1968) пришел к выводу, что на их ос­новании никаких надежных заключений о генетической приро­де А сделать нельзя. В течение последующих 10 лет было про­ведено еще несколько исследований, однако полной ясности в картину этиологии А эти работы не внесли.

Новая волна психогенетических исследований А началась в 1985 г. с публикации близнецового исследования Е. Ритво с кол­легами (1985) или, точнее, с критического обсуждения этой ра­боты. В их исследовании выборка состояла из 40 пар близне­цов, отобранных через картотеку, созданную для выявления близ­нецовых пар и семей с высокой плотностью А. Она собиралась при помощи публикаций в средствах массовой информации объявления-обращения Американского национального общества аутичных детей (АНОАД). Поскольку, как всегда бывает в таких случаях, в картотеку вошли только добровольно обратившиеся в АНОАД пары, эта группа не представляет собой рандомизиро­ванную⁷ выборку близнецов, построенную на популяционной ос­нове. Выборка включала 23 пары МЗ и 17 пар ДЗ близнецов. Конкордантность составила 95,7% для МЗ и только 23,5% для ДЗ. Эти оценки конкордантности статистически надежно разли­чаются и, казалось бы, поддерживают гипотезу о наличии гене­тических влияний в формировании и развитии А. Однако, как уже отмечалось, выборка была построена на основе доброволь­ного участия близнецовых пар, что теоретически могло привес­ти к искажениям в ее формировании и, следовательно, к иска­жениям результатов.

Незадолго до опубликования работы Ритво с соавторами ана­лиз результатов предыдущих генетических исследований позво­лил обнаружить, что большинство работ, выполненных до 1977 г., изначально представляли собой описания отдельных случаев,

Рандомизировать — приводить выборку к случайному виду (примеч. ред.)

а родственники пробандов вовлекались в исследования лишь постфактум. Кроме того, обобщенная выборка, составленная на основе всех опубликованных исследований и содержавшая все­го 32 близнецовые пары, включала примерно в два раза больше МЗ близнецов, чем ДЗ (22 и 10 соответственно). В генеральной же популяции количество ДЗ примерно вдвое больше, чем МЗ, поэтому выборка, в которой соотношение МЗ и ДЗ обратное (пер­вых вдвое больше, чем вторых), не является репрезентативной. К тому же во многих исследованиях близнецы ДЗ пар были раз­нополыми. Поскольку же в формировании А пол играет весьма существенную роль, это — серьезная проблема для интерпрета­ции результатов, так как включение разнополых близнецов в ана­лиз ведет к снижению конкордантности ДЗ.

Изучая последствия неадекватных процедур формирования выборки для психогенетических исследований, Раттер и его кол­леги поставили перед собой задачу создания репрезентативной и неискаженной выборки, состоящей из пар однополых "близне­цов, каждая из которых содержала бы по крайней мере одного аутичного ребенка. В результате тщательных поисков была со­ставлена выборка из 71 пары однополых близнецов, отобранных через школы, больницы и близнецовые картотеки. 11 из них были МЗ близнецами. Диагностика А основывалась на критериях Кан-нэра (1943) и Раттера (1971). В исследованной выборке 4 из 11 МЗ соблизнецам был поставлен диагноз Л, в то время как ни один из ДЗ соблизнецов не соответствовал диагностическим кри­териям заболевания. Найденная разница была статистически зна­чима (р<0,05).

Недавно были опубликованы результаты еще одного близ­нецового исследования, в котором использовалась подобная схема формирования выборки fSteffenburg}. Группа исследователей про­анализировала все случаи А, зарегистрированные в Дании, Фин­ляндии, Исландии, Норвегии и Швейцарии, с целью отобрать всех больных А в парах однополых близнецов не старше 25 лет. Была найдена 21 пара (11 МЗ и 10 ДЗ) близнецов и одна трой­ня. Парная конкордантность составила 91% для МЗ близнецов и 0% для ДЗ.

Близнецовые исследования, таким образом, подтверждают гипотезу о генетических влияниях на проявление и развитие А. Однако, как мы видели, ни в одном из исследований конкор­дантность МЗ близнецов не составила 100%. Для объяснения это­го феномена были предложены две гипотезы. Первая касалась этиологической важности средовых влияний (она подробно

обсуждается в разделе о гетерогенности А). Согласно второй гипотезе, близнецовая дискордантность по А может быть резуль­татом того, что этот фенотип представляет собой крайнюю фор­му выражения какого-то другого психического заболевания. Воз­можно, несколько взаимодействующих факторов ведут к форми­рованию наиболее отклоняющегося фенотипа, коим и является аутизм, а генетическая предрасположенность существует и для менее выраженных, менее тяжелых форм аутизмоподобного ди-зонтогенеза.

К сожалению, несмотря на то что результаты боль­шинства приведенных здесь исследований подтверждают гипо­тезу о генетических влияниях на формирование Л, большая часть собранной информации (либо в силу маленьких размеров выбо­рок, либо в результате неучета различных искажающих влия­ний в процессе их формирования} не позволяет проверить пред­положения, касающиеся способов передачи А по наследству. Тем не менее некоторые специфические генетические гипотезы были протестированы. Ритво с коллегами (1985) отобрали для анализа только те семьи, в которых по крайней мере два ребенка соот­ветствовали критериям А. Эти семьи были найдены посредством использования нескольких источников (больничные карты, ре­гистратуры психиатрических клиник и добровольные ответы на объявления с просьбой позвонить, обращенной к семьям с аутич-ными больными). После введения поправок на искажения, выз­ванные применением такого способа формирования выборки, исследователи тестировали различные гипотезы о типе генети­ческой трансмиссии. В результате были отвергнуты многофак­торная полигенная гипотеза и гипотеза о передаче А как доми­нантного признака, проверенная с помощью метода классичес­кого сегрегационного анализа. Гипотеза же передачи А по наследству как рецессивного признака статистически отвергну­та не была (Ритво, 1988).

Сегрегационный анализ. Основная задача этого анализа — выявить генетические модусы передачи по наследству того или иного заболева­ния, т. е. установить, передается ли данное заболевание по наследству со­гласно доминантной, рецессивной, аддитивной или полигенной модели. В основе статистических методов, используемых для оценки парамет­ров моделей и проверки различных гипотез наследственной передачи, лежит принцип максимального правдоподобия. Для того чтобы сравнить

достоверность некоторого набора гипотез (т. е. оценить, какая из гипо­тез соответствует собранным данным наилучшим образом), сначала создается так называемая нулевая модель отсутствия генетической пе­редачи. Иными словами, модель предполагает полное отсутствие гене­тических влияний, и наблюдаемый в семьях паттерн заболевания объ­ясняется влиянием лишь некоторых средовых факторов. Очевидно, что если эта модель адекватна собранным данным, то в тестировании пос­ледующих генетических моделей нет никакой необходимости. Если же нулевая модель не соответствует данным, то осуществляется последо­вательное тестирование всех перечисленных генетических моделей, чтобы найти ту, которая описывает полученный материал наилучшим образом.

Интерпретация этих результатов требует определенной ос­торожности. Во-первых, они не могут быть распространены на семьи всех больных, страдающих А, поскольку семьи, прини­мавшие участие в описанном исследовании, составляют крайне специфичную группу. Во-вторых, как подчеркивают сами* авто­ры, оценки сегрегационных отношений надежны только при пра­вильных оценках искажений, вызванных способами формиро­вания выборок. Однако до сих пор остается неясным, каким об­разом неадекватно заданные (в рамках сегрегационного анализа) поправки на искажение влияют на оценки сегрегационных от­ношений в исследуемых семьях

Исследователи (August, Tsai) протестировали также много­факторную генетическую модель с зависимым от пола порогом, однако результаты этих работ не были однозначны. Некоторые психогенетики (Rutter, Smalley) утверждают, что тип наследова­ния А в наибольшей степени соответствует смешанной генети­ческой модели, включающей как влияние главного гена, так и наличие полигенного фона.

Анализ сцепления. Методы анализа сцепления включают набор раз­личных методических приемов, позволяющих статистически определять вероятность того, что ген анализируемого заболевания сцеплен с одним или несколькими из изученных генных маркёров. Основной задачей ана' лиза сцепления является локализация гена, ответственного за развитие и проявление анализируемого признака. Иными словами, анализ сцеп­ления проводится для того, чтобы выяснить, где, на какой из 23 пар хро­мосом расположен искомый ген, т.е. ген, мутации которого приводят к проявлению и развитию изучаемого признака.

Результаты первых молекулярно-генетических исследований А не обнаружили сцепления между 30 маркёрами ДНК и анали­зируемым признаком. Позже были высказаны предположения

о возможной связи А с генетическими маркёрами на хромосо­мах 6 и 15 (Burd). Кроме того, высказывались гипотезы относи­тельно связи А с различными отдельно взятыми участками ге­нома (Comings; Warren). Однако в 1997 г. международная груп­па по исследованию Л, возглавляемая профессором Раттером, заявила, что располагает данными о наличии сцепления фено­типа А с генетическими маркёрами на хромосомах 7 и 16. Од­нако эти результаты еще не были воспроизведены в других ла­бораториях.

Дата добавления: 2015-05-31