Аллергены, значение которых в развитии атопического дерматита научно доказано

Причины, вызывающие развитие атопических и

Условия для проявления аллергической предрасположенности

(формирование атопического фенотипа только под воздействием факторов внешней среды):

1. конституция организма (наследственная отягощенность).

2. длительный контакт с аллергеном (внутриутробно, постнатально)

3. массивность аллергенной нагрузки (выше порога).

4. наличие хронического очага инфекции в дыхательных путях, кишечнике, коже

5. термические, химические, физические, механические раздражения кожи

6. нарушение обеззараживающей функции печени, её инфекционные поражения и холестаз.

7. нерациональное питание, гиповитаминоз, дисбактериоз

Для аллергопредрасположенности характерна динамика («аллергический марш») по возрасту, клиническим проявлениям (кожные и ЖКТ, затем респираторные) и типу сенсибилизации:

- до 3-х лет – кожные (аллергический конституциональный дерматит) и ЖКТ проявления;

- с 3-х лет – аллергические болезни дыхательного тракта; истинная детская экзема;

- в школьном возрасте – нейродермит.

Сначала пищевая сенсибилизация (первая стартовая аллергическая реакция), затем бытовая (эпидермальная, пылевая), с 3-х лет - пыльцевая.

"псевдоатопических" заболеваний:

1. группа неинфекционных аллергенов

2. возбудители инфекционных процессов (бактерии, вирусы, грибы)

3. псевдоаллергены (ирританты).

Пищевые	Аэроаллергены	Бактериальные	Грибы
Молоко (54-88%) Яйцо Орехи Соя (10-25%) Пшеница (22-50%) Ракообразные Рыба	Пыльца Плесневые грибы (споры) Пылевые клещи Перхоть животных Тараканы	Золотистый стафилококк Стрептококки	Pityrosporum ovale (P.orbiculare, Malasserzia furfur) Trichophyton Candida

Золотистый стафилококк (высевается с кожи больных в 80-100%) действует на суперантиген - группа высокомолекулярных белков бактериального или вирусного происхождения, обладающих способностью воздействовать на Т-лимфоциты неспецифическим путем, вызывая их поликлональную активацию. Суперантиген связывается не с антигенспецифической частью между вариабельными участками а- и β-цепей молекул главного комплекса гистосовместимости II класса, а лишь в определенной части β-цепи. Существует около 20 вариантов вариабельных участков β-цепей. Поэтому специфическая активация антигеном стимулирует один или несколько близких по специфичности клонов Т-клеток, а суперантиген - до 1/20 части всех Т-клеток. Суперантигены стафилококка, представленные энтеротоксиными SEA-D и токсинами токсического шокового синдрома TSST-1, активируют Т-лимфоциты путем прямого взаимодействия с TCR-Vβ-цепью и молекулами МНС II класса. Они действуют не только как антигены, но и аллергены, вызывая образование IgE-антител. Продукты жизнедеятельности стафилококка могут оказывать и прямое повреждающее действие на кожу.

Присутствие экзотоксинов в коже провоцирует высвобождение БАВ из тучных клеток и возникновение зуда, экскориаций (входные ворота). Токсины могут связывать специфические IgE-антитела на поверхности клеток Лангерганса (имеют FcεRI-фрагмент - рецептор к молекуле IgE, составляют 2-4% всех эпидермальных клеток) à дальнейшая активация специфических Т-клеток.

Штаммы стафилококка высвобождают не только токсины с активностью суперантигенов, но и термолабильные токсины (а-токсин или цитолизин), но и стимулируют высвобождение из них ФНО-а, способных повреждать эпидермальные клетки.

Суперантигены стафилококка, проникая в эпидермис и дерму, вызывают повреждение поверхностных слоев липидов кожи и нарушение рогового слоя эпидермиса. Как только кожа больных теряет кореальный слой, рецепторы дермального фибронектина открываются, что ведет к повышению адгезии стафилококка и плотности колонизации кожи, которая коррелирует с воспалением на коже.

Вся поверхность тела человека является кислотной, обусловленная молочной кислотой, а вторичное влияние оказывают глутаминовая и аспарагиновая кислоты, находящиеся в поте и эпидермальной ткани. При небольшом потоотделении пот имеет кислую реакцию (рН 4-5), при усилении потоотделения она достигает щелочных значений (рН=8). Кислотность кожи может изменяться под воздействием факторов внешней среды. Щелочное мыло повышает рН водно-липидной мантии, ослабляя ее защитные свойства.

Стафилококковый энтеротоксин В, стимулируя Т-лимфоциты, усиливает экспрессию Fas-рецепторов, вызывает апоптоз клеток.

Аллергический диатез проявляется в 3-х патогенетических вариантах:

1. атопический вариант – на атопические (неинфекционные) аллергены (пищевые, бытовые, эпидермальные, пыльца) организм отвечает гиперпродукцией IgЕ (маркёр атопии) - IgE-опосредованные реакции. Имеется положительный семейный аллергологический анамнез. Ассоциация с HLA B8, B18, DR16.

2. аутоиммунный вариант может быть в 2-х видах:

- органонеспецифический (люпоидный)

- органоспецифические аутоантитела – аутоантитела вырабатываются на собственные изменённые ткани.

Аутоиммунный диатез характеризуется снижением цензорной функции иммунной системы, выработанные антитела направлены против собственных тканей. В семейном анамнезе:

- заболевания соединительной ткани (СКВ, ревм. артрит, ревматизм)

- заболевания иммуногематологического профиля.

Характеризуется повышением IgG, IgM и гипергаммаглобулинемией. Не наблюдается до 2-х лет. Ассоциируется с HLA DR2, DR3, Cw7. Полигенно наследуемая аномалия. Преобладает иммунокомплексные реакции. Активация Т-хелперов и В-клеток. Дефицит комплемента С3.

Маркёром данного вида диатеза является также гиперчувствительность к УФО и возможное обнаружение LE-клеток и антинуклеарного фактора в крови практически здоровых людей.

Этот диатез имеет половую направленность (чаще у женщин), а в возрасте 1-5 лет и в препубертате - только у девочек.

3. Инфекционно-зависимый вариант обусловлен перекрёстным реагированием антител и иммунных клеток не только с инфекционным агентом, но и с элементами собственной ткани, антигенная структура которых схожа с антигенной структурой инфекционного агента. Аномальный иммунный ответ организма на местный или общеинфекционный процесс проявляется чрезмерно выраженной патофизиологической фазой аллергической реакции.

Данный вид диатеза характеризуется иммуннокомплексными реакциями и реакциями медиаторного (либераторного) типа. Ассоциируеся с HLA B12, DRw6, DRw4. Вероятно, имеет место дефект фагоцитарной системы и/или дефицит комплемента. Склонность к васкулитам.

В клиническом плане:

А) поствакцинальные осложнения.

Б) длительное сохранение повышенной СОЭ и субфебрилитета после ОРЗ или заболеваний носоглотки.

В) появление артралгии, полиалгии в ходе инфекционных заболеваний.

Выделяют 4 основных атопических заболевания:

1) атопический дерматит (распространенный и ограниченный)

2) БА атопическая, аллергический ринит

3) поллиноз (сенная лихорадка)

4) сочетанный синдром (дерматореспираторный синдром)

Атопический дерматит (МКБ-10 L.20)

Атопия ( древнегреч.) - не на своем месте, странный, другой. Первым описанным атопиком в литературе был император Октавий Август (зуд, сезонный ринит, стесненность дыхания). У его внука Клавдия - риноконъюнктивит, у внучатого племянника Британика - аллергия на эпидермис лошади.

Распространённость АД – 6-15 на 1 тыс. населения, в РФ 240-250 на 100 000 обследованных. Проблема здравоохранения мирового масштаба: частота заболеваемости среди детей составляет 10-15% в возрасте до 5 лет и 15-20% - у школьников. В США на лечение АД уходит свыше 364 млн. $, в Великобритании общие расходы на лечение детей и взрослых - 465 млн. фунтов стерлингов. Среди всей аллергопатологии занимает II место (25-30%). 65% - женщины (1,5:1). В структуре кожных заболеваний АД 20-40%, чаще среди молодых. АД распространён во всех странах мира и во всех возрастных группах (особенно на 1-м году жизни (60% случаев), в течение первых 5 лет (80-90%) – низкая адаптация детского организма к длительному воздействию стрессоров) и рас, заболеваемость выше у жителей больших городов. В РФ инвалидов вследствие болезней кожи и подкожной клетчатки ежегодно признаются более 7 тысяч детей (чаще в возрасте 8-17 лет, преобладают девочки), на долю АД приходится свыше 80% случаев. По степени негативного влияния на качество жизни АД превосходит псориаз и сравним с такими серьезными состояниями, как дебют СД.

Начало заболевания в 60-70% отмечается на 1-м году жизни и у 90% больных - до 5 лет в виде детской экземы и нейродермита. У 40-50% детей в последующем развивается бронхиальная астма (25%), поллиноз (41,5%) и/или аллергический или сезонный (25%) ринит. Почти у половины больных проходит к 15 годам. У 45-60% - на протяжении всей жизни. Сочетание АД с респираторными проявлениями называется дермореспираторный синдром. У 30-87% детей с АД определяется пищевая аллергия.

Распространенность АД выше:

1. среди рожденных летом

2. в крупных городах

3. в семьях с единственным ребенком

4. у родителей с более высоким социально-экономическим уровнем.

АД - самое раннее и частое клиническое проявление атопии у детей. В настоящее время отмечается более ранняя манифестация в 1-2 мес. (в 47%), расширяется площадь поражения кожи, осложненные формы, в 60% - хронические формы.

АД - хроническое рецидивирующее воспалительное (аллергическое) кожное заболевание, развивающееся у лиц с генетической предрасположенностью к атопии, имеющее стадийность течения и возрастные особенности клинических проявлений в виде экссудативных и/или лихеноидных высыпаний на коже, характеризующееся повышением уровня сывороточного IgE и гиперчувствительностью к специфическим (аллергенным) и неспецифическим раздражителям. Около 100 различных терминов, но чаще АД и нейродермит, в США – атопическая экзема.

В основе развития АД (мультифакториальный дерматоз) лежит хроническое аллергическое воспаление и гиперреактивность кожи. Развитие АД является результатом сложного взаимодействия:

· Генетических факторов (81% - если больны оба родителя, 59% - болен один родитель, а другой - аллергическое заболевание респираторного тракта, 56% - только один родитель). У однояйцевых близнецов – 77%, у двуяйцевых – 15%. HLA А3, А9, В7, В8, В12, В40. генетическая предрасположенность к атопии определяет начало и частоту проявления в популяции. Мутация гена филаггрина – ведущий фактор предрасположения. Группы генов-кандидатов, связанных с АД:

1. гены – факторы антигенного распознавания и гуморального иммунного ответа (IL-4, -5, -13, HLA DR, TCRA)

2. гены – метаболизма медиаторов воспаления (LT C4s, PAFAH, NOS3)

3. гены – рецепторов цитокинов и медиаторов воспаления (IL-4RA, HTR2A, ABRBB2, FcεR1)

4. гены – факторы транскрипции (Stat6, JAK1, JAK3, NFyB)

5. другие гены (GSTM1, GSTT1, CYP2E1, NAT2, SLC11 A1).

Из перечисленных ведущим является мутации гена филаггрина (25-50% больных АД): R501x и 2282del4 – если одна мутация – ксероз, постоянно сухая кожа, чрезкожная абсорбция АГ, инфекционных агентов; если обе мутации – вульгарный ихтиоз (10% европейцев имеет 1-2 мутации). Филаггрин – основной белок, при распаде которого в роговом слое эпидермиса образуются аминокислоты (компоненты натурального увлажняющего фактора, способные удерживать воду в эпидермисе). Филаггрин не обнаружен в эпителии бронхов человека, а БА и АР встречаются только среди больных АД, имеющих мутацию его гена, → «атопический марш» (расширение спектра сенсибилизации). Малый размер (~1,6Ǻ) позволяет пылевым клещам Dermaph. pt. проникать даже через небольшие параклеточные поры эпителиального плотного кольца. Повышение экспрессии химотрипсиновых энзимов в роговом слое эпидермиса также облегчает проникновение раздражающих веществ и АГ в кожу.

Локусы хромосом, ассоциированных с АД:

1. Ilq13.5; I1p15.4; lq21 – смежно с геном филаггрина, ряд генов –регуляторов структуры и функции эпидермиса

2. 2q12 – рецепторы цитокинов ИЛ-1RL1, IL-18R1, IL-33 (секретируется в поврежденных тканях кожи, инициирует Th2 ответ)

3. 3q13.2; 3p21.33; 5q22.1; 20q13.33 – регионы, непосредственно связанные с геном филаггрина

4. 5q31.1 – локус содержит кластер семейства генов цитокинов и генов иммунного ответа. 5q31-33 – ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, GM-CSF, которые экспрессируются Th2 клетками (IL-4 переключает синтез с IgM на IgE и IgG4). Ведущая роль гена ИЛ-13 – стимулирует биосинтез IgE и экспрессию адгезивных молекул, подавляет синтез IFNγ, активированного Th1 клетками. Синтез IFNγ кодируется 2 генами: хромосома 10 и 12.

5. 7p22; 5q23-31; 6p21,1-p23, 10q21, 2 llq13 – ген, кодирующий β-цепь FcεRI

6. 12q14-q24-33 – ген ИФНγ и SCF (фактор стволовых клеток - стимулирует рост тучных клеток),

7. 13q11-32 – наиболее важные гены атопии.

8. 17q11.2 разновидность гена RANTES – способствует повышенной экспрессии СС-хемокинов – хемоаттрактантов для лейкоцитов и Т-лимфоцитов.

· Факторов окружающей среды: пищевые раздражители, лекарства, стресс, метеоусловия (инсоляция, нарушение среды обитания и микроокружения ребенка), аэроаллергены, реактивные химические раздражители. Вместе с нейропептидами цитокины и протеазы вызывают и поддерживают бесконечный сигнал зуда у больных АД. Стресс, индуцированный зудом, влияет на уровень эндогенных ГКС, подавляющих продукцию липидов в эпидермисе.

· Инфекционных агентов: эпителиальные клетки экспрессируют на своей поверхности в т.ч. и толл-подобные рецепторы (TLRs), которые связываются с ДНК или РНК бактерий, грибов или вирусов. TLR-опосредованная активация эпителиальных клеток индуцирует продукцию антимикробных пептидов (более 20), наиболее изученными считаются β-дефенсины и кателицидины (ФНОа и ИНФγ индуцируют их активность). Их активность подавляется цитокинами ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, что приводит к обсеменению кожи Staph. aureus, Candida abl., Malassezia furfur, герпес и вакцинная экзема.

· Дефектов барьерной функции кожи: целостность эпидермального барьера обеспечивается:

1. кератиноциты (ороговевшие клетки эпидермиса)

2. водно-липидная мантия.

При АД имеется дефицит основных составляющих кожного барьера:

1. дисфункция эпидермального барьера (сухость за счет трансэпидермальной потери влаги);

2. патология синтеза сфинголипидов (дефицит церамидов и нарушение проницаемости эпидермального барьера);

3. изменение липидов эпидермиса;

4. большое скопление клеток Лангерганса в коже, нарушение их распределения в эпидермисе, увеличение числа рецепторов к IgE на их мембранах;

5. снижение порога восприятия зуда;

6. нарушение потоотделения (недостаточная секреция или их закупорка), сниженная секреция сальных желез;.

7. недостаточность фермента липидного обмена (дельта-6-десатуразы), нарушение метаболизма γ-линоленовая кислота (ПНЖК ω6-серия);

8. повышенная активность фосфолипазы А2 (повышение трансэпидермальной потери влаги) и обеднение кожи ацетилцерамидом, что ведет к нарушению созревания кератиноцитов и снижению регенерационных свойств клеток эпидермиса.

Наследственно обусловлены также местные механизмы формирования АД:

1. нарушение митотической активности и функций кератиноцитов, что усиливает пролиферативные процессы в эпидермисе.

2. значительное число эозинофилов-«долгожителей», устойчивых к апоптозу (удлиняется циркуляция в крови до 3 мес., в норме не более 1 мес.)

В результате нарушения барьерной функции кожи в эпителиальных кератиноцитах активируются другие протеины (NLR3, нуклеотидсвязанные олигомерациондомены), что приводит к высвобождению ИЛ-1β и ИЛ-18 - основные цитокины фазы обострения. Этому способствует сдвиг рН в щелочную сторону. Повышение трансэпидермальной потери влаги вызывает изменение состава межклеточных липидов в кератиноцитах эпидермального слоя. Изменяется экспрессия ферментов, участвующих в поддержании баланса адгезивных структур эпидермиса.

Зуд способствует высвобождению из кератиноцитов провоспалительных цитокинов и активации Th1, Th2, Th17 клеток.

· Эндогенные факторы: патология ЖКТ, изменения со стороны ВНС (нейропептиды участвуют в механизме зуда), эндокринопатии, нерациональное питание, различные интоксикации.

· Иммунного ответа с участием Т-лимфоцитов, макрофагов, дендритных клеток, кератиноцитов, тучных клеток, эозинофилов – каскад иммунных реакций, реализующих аллергическое воспаление в коже.

Обусловлен гиперпродукцией общих IgЕ и/или IgE-специфических антител, ассоциирован с эозинофилией) - ведущий (70-80%), присутствуют все 3 стадии аллергической реакции: иммунная, патохимическая, патофизиологическая. К числу наиболее значимых иммунных нарушений при АД относят дисбаланс Th1 и Th2 субпопуляций, повышенную дегрануляцию тучных клеток и повышенную антигенпрезентирующую активность отростчатых эпидермоцитов (клеток Лангерганса) - основа повышенной продукции IgE. Имеется активация генов группы цитокинов (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, GM-CSF). Недостаточность хемотаксиса и фагоцитоза моноцитов и нейтрофилов может быть причиной повышенной восприимчивости к инфекциям.

Общая схема иммунного механизма развития АД

Молекулярные и клеточные нарушения структурно-функционального состояния кожного барьера при его взаимодействии с АГ запускает каскад последующих фаз аллергического воспаления кожи.

Дата добавления: 2015-06-25