Ферментопатии

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

В патогенезе любого патологического процесса (гипоксия, воспаление, нарушение гемокоагуляции, шок и др.) важную роль играют нарушения обмена веществ, такие как снижение активности ЦТК, метаболический ацидоз, дисбаланс ферментов протеолиза и их ингибиторов, разобщение окислительного фосфорилирования и др. Обменные нарушения могут возникать на любых этапах формиро­вания патологии.

Под болезнями обмена веществ понимают те заболевания, при которых обменные нарушения развиваются первично.

Практически все реакции, составляющие обмен веществ, явля­ются ферментативными. "Жизнь есть... регулируемое взаимодейст­вие ферментативных реакций" (Вильштеттер).

Ферментопатия - это отсутствие какого-либо фермента, сниже­ние или нерегулируемое усиление его активности, приводящее к ме­таболическим расстройствам.

Ферментопатии со снижением ферментативной активности приво­дят к метаболическим блокам.

Последствиями метаболических блоков могут явиться самые различные патологические проявления. Можно рассмотреть 5 наи­более важных вариантов.

I. Дефицит конечного продукта метаболизма.

Патология возникает, если жизнедеятельность организма нару­шается без конечного продукта заблокированной метаболической цепи.

а) Выпадение какого-либо из факторов системы гемокоагуляции (после активации они, как известно, приобретают протеолитическую активность) влечет за собой задержку в образовании фибрина и кро­воточивость.

б) Низкая активность ферментов, катализирующих присоедине­ние йода к тирозину в клетках щитовидной железы (в этом процессе принимают участие окислительно-восстановительные ферменты, цитохромы, пероксидазы и др.), приводят к недостаточной выработке трийодтиронина и тироксина. Развивается синдром гормональной не­достаточности - гипотиреоз (микседема).

в) В коре надпочечников при недостатке соответствующих ферментов из холестерина не образуются в достаточном количестве кортикостероиды (чаще страдает выработка глюкокортикоидов). Развиваются проявления кортикальной недостаточности.

г) Если недостаточно активен фермент тирозиназа, в организ­ме снижается выработка пигмента - меланина.. Развивается местный (витилиго) или системный альбинизм: обесцвечивание кожи, волос, радужной оболочки (иногда светобоязнь, глухота, немота, эпилеп­сия, олигофрения).

II. Избыток исходного или промежуточного продуктов метаболизма

В качестве примера можно привести болезни накопления.

а) Гликогенозы, например болезнь Гирке - дефицит глюкозо-6-фосфатазы. Блокируется образование глюкозы из гликогена и послед­ний накапливается в гепатоцитах, эпителии почечных канальцев. Возникает функциональная недостаточность печени и почек. Кроме того, имеет место длительная гипогликемия, отрицательно влияющая на функции и формирование ЦНС. Характерны: постоянная слабость и отставание в развитии ребенка.

б) Болезнь Гоше - накопление цереброзидов в печени и селе­зенке вследствие падения активности фермента, ответственного за их распад.

в) Акаталазия - отсутствие каталазы, фермента расщепляющего перекись водорода (один из продуктов, постоянно образующихся в процессе перекисного окисления липидов). Для этого заболевания характерны воспалительные процессы и изъязвления различных сли­зистых оболочек.

г) Врожденная недостаточность метгемоглобинредуктазы способ­ствует накоплению в крови метгемоглобина и развитию гемической гипоксии.

д) В качестве приобретенной ферментопатии с тяжелейшими последствиями можно рассматривать инакгивацию холинэстеразы раз­личными токсическими препаратами (фосфорганическими соедине­ниями - табун, зарин, заман, некоторые инсектициды, судилищный боб и др.). В организме в избытке накапливается ацетилхолин и (иногда в течение нескольких минут или даже секунд) наступает смерть от грубейших расстройств функции нервной системы.

III. Усиление альтернативных путей метаболизма

В организме, как правило, те или иные вещества могут метаболизироватъся по нескольким различным путям. Путь, по которому метаболизируется большая часть данного продукта, называют глав­ным путем метаболизма. Пути, по которым превращаются незначитель­ные количества, обозначаются, как альтернативные.

Если заблокирован главный путь, то включение вещества в об­мен по альтернативному пути может резко усиливаться. Усиление альтернативного пути может повлечь за собой различные нарушения жизнедеятельности. Например, при сахарном диабете (см. ниже):

1. Альтернативные пути гликолиза:

а) сорбитоловый шунт;

б) синтез глюкуроновой кислоты;

в) синтез гликопротеидов (полигликанов).

2. Альтернативные пути превращения ацетил-КоА:

а) синтез кетоновых тел;

б) синтез холестерина с вытекающими из этого тяжелейшими последствиями для организма;

3. При гипоксии тормозится аэробный путь энергообразования (ЦТК) и резко нарастает анаэробный гликолиз. Это приводит к на­коплению пировиноградной и молочной кислот, развивается метабо­лический лакгоацидоз;

4. Если в коре надпочечников тормозится синтез глюкокортикоидов, происходит стимуляция синтеза половых гормонов, чаще андрогенов, и развивается адреногенитальный синдром.

IV. Усиление побочных метаболических путей

Накопление исходного продукта может привести к тому, что это вещество включается в химические преобразования, которые в нормальных условиях не происходят или происходят в ничтожных объемах. При этом могут образовываться токсические для организма метаболиты.

а) Классическим примером является фенилкетонурия.

Из-за отсутствия соответствующей гидроксилазы не происхо­дит превращение фенилаланина в тирозин.

Из фенилаланина образуются фениллакгат и фенилпируват, про­дукты очень токсичные для ЦНС. У таких детей развивается очень тяжелая форма слабоумия.

Своевременное выявление заболевания и применение диеты, не содержащей фенилаланина, предотвращает развитие олигофрении.

б) При алактазии в кишечнике не вырабатывается лактаза. Не происходит расщепление молочного сахара. Этот сахар подвергается брожению, образуются СО₂ и органические кислоты, разви­вается бродильная диспепсия, метеоризм, диаррея, обезвоживание, истощение больного.

V. Развитие вторичных блоков.

Накапливающийся исходный продукт может блокировать какой-то фермент в какой-нибудь другой метаболической цепи и в этой заблокированной цепи могут наблюдаться все те последствия, которые рассматривались выше.

а) При галактоземии из-за отсутствия фермента галактозофосфат - уридилтрансферазы тормозится превращение галактозо-1-фосфата в УДФ-галактозу. Накапливающийся галактозо-1-фосфат, ввиду своего структурного сходства с глюкозо-1-фосфатом, блокирует фермент фосфоглюкомутазу и тем самым препятствует взаимопревращению глю­козы и гликогена. У детей с галакгоземией развивается кахексия, цирроз печени, катаракта и олигофрения.

б) Избыток мочевой кислоты в организме приводит к образованию аллоксана - уреида мезоксалевой кислоты, который блокирует выработку инсулина в поджелудочной железе и способствует разви­тию сахарного диабета.

При любой форме патологии, связанной с ферментопатиями и метаболическими блоками, клинические проявления обуславливаются не каким-либо одним из пяти перечисленных механизмов, а их со­четанием, с преобладанием одного из них.

Особо можно выделить недостаточность ферментов, определяю­щих активный энергозависимый транспорт веществ через различные клеточные мембраны - так называемых пермеаз.

Такие нарушения могут возникать при дефиците соответствую­щих ферментов, недостатке энергии - АТФ, нарушениях гормональной регуляции (глюкоза-инсулин, натрий-альдостерон) и по другим при­чинам.

Последствия могут проявляться на всех трех условно выделяе­мых уровнях обмена веществ.

1. На уровне пищеварения и всасывания (ЖКТ) нарушения транспорта из просвета кишечника во внутреннюю среду приводит к:

а) накоплению невсосавшихся продуктов в кишечнике и к таким, например, последствиям, как бродильная или гнилостная диспепсия;

б) дефициту невсосавшихся веществ в крови (гипогликемия при снижении транспорта глюкозы, дефицит ароматических аминокислот при болезни Хартнупа).

2. На уровне межуточного обмена (кровь - клетки органов и тканей) - будет наблюдаться:

а) избыток каких-либо продуктов в крови;

б) энергетический и пластический дефицит клеточных элементов, ионный дисбаланс клеток (при сахарном диабете, когда нарушается транспорт глюкозы - гипергликемия и энергетический дефицит клеток).

3. На уровне экскреции - выделения метаболитов из организма:

а) задержка, накопление каких-то веществ во внутренней среде (гиперазотемия при почечной и печеночной недостаточности, гипербилирубинемия при печеночной недостаточности);

б) снижение содержания каких-либо метаболитов в крови (гипо­гликемия при нарушении реабсорбции глюкозы, дефицит аминокислот при нарушении реабсорбции аминокислот - аминоацидурия, потеря натрия, воды и калия - гиповолемия и гипокалиемия при нарушении реабсорбции этих факторов в почечных канальцах).

Дата добавления: 2015-06-04