Метаболизм билирубина

Метаболизм лекарств

Считается, что примерно 2 % всех случаев желтух у госпитализированных боль­ных — лекарственного происхождения. Выделяют две фазы метаболизма лекар­ственных препаратов в печени. Первая представляет собой связанные с цитохро­мом Р450 окислительно-восстановительные реакции, которые модифицируют ле­карства. Вторая фаза включает конъюгацию лекарств водорастворимыми вещества­ми, такими как глюкуроновая кислота, сульфаты и глутатион. Препараты могут метаболизироваться последовательно в фазах 1 и 2 или только в фазе 2. При забо­леваниях печени реакции фазы 1 почти целиком вытесняются реакциями фазы 2.

Цитохром Р450 принадлежит к семейству гемопротеинов и локализован в эн­доплазматическом ретикулуме гепатоцитов в мембраносвязанной форме. Несмот­ря на обычно детоксицирующее действие цитохрома Р450, в процессе метаболиз­ма лекарств в результате микросомального окисления образуются токсические компоненты, такие как свободные радикалы. Если они не подвергаются дальней­шему метаболизму, то могут связываться с клеточными белками, а также стимулировать перекисное окисление липидов мембран. Конъюгация с глутатионом ус­коряется ферментами цитоплазмы, глутатион-S-трансферазами, которые играют важную роль в детоксикации электрофильных компонентов, образующихся при участии системы цитохрома Р450. Чаще всего к процессам биотрансформации в печени относятся глюкуронидация и сульфатация при помощи ферментов мик­росомальной уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы и цитозольной сульфотрансферазы соответственно.

Воздействие лекарственных препаратов на ферменты, участвующие в метабо­лизме лекарств, стимулирует активность этих ферментов. Такая активация может быть клинически значимой, если в результате реакции ферменты индуцируют об­разование токсических метаболитов. Например, хроническое воздействие алкого­ля приводит к активации цитохрома Р450, который окисляет ацетаминофен до ток­сических продуктов, чем объясняется повышенная чувствительность алкоголиков к токсическому воздействию ацетаминофена.

Желтуха проявляется желтой окраской кожи, слизистых оболочек, мочи и по­лостных жидкостей при участии билирубина. Для правильной дифференциальной диагностики желтух необходимо знать фундаментальные физиологические осно­вы образования и экскреции билирубина.

Билирубин образуется при разрушении гема (рис. 7-3): примерно 80 % — при разрушении гема эритроцитов, 20 % — при разрушении других гемопротеинов, та­ких как миоглобин, тканевые цитохромы. Микросомальный фермент — гемоксигеназа — превращает гем в биливердин, который под действием биливердинредуктазы превращается в билирубин. Образовавшийся в результате этих реакций неконъ­югированный билирубин транспортируется кровью при помощи альбумина. Вы­теснение лекарственными препаратами билирубина из связей с альбумином у но­ворожденных приводит к диффузии неконъюгированного билирубина через гема­тоэнцефалический барьер и к билирубиновой энцефалопатии или к истинной жел­тухе. Неконъюгированный билирубин поступает в печень, где из него образуется конъюгированный водорастворимый билирубиндиглюкуронид. Этот процесс об­легчает экскрецию конъюгированного билирубина в желчь и катализируется мик­росомальным ферментом UDP-глюкуронилтрансферазой.

Рис. 7-3. Метаболизм билирубина. Пре­вращение гема в биливердин под дей­ствием микросомальных оксидаз проис­ходит преимущественно в ретикулоэн­дотелиальных клетках селезенки. В дальнейшем биливердин подвергается окислению цитозольной биливердинредуктазой с образованием билирубина. Неконъюгированный билирубин цир­кулирует в плазме, связанный, в основ­ном, с альбумином. После диссоциации билирубин захватывается печенью, где он связывается с цитозольными белка­ми, глутатион-S-трапсферазами. Глюкуронидизация билирубина катализиру­ется микросомальной UDP-глюкуронилтрансферазой, что приводит к обра­зованию моно- (БМГУ) и диглюкуро­нида билирубина (БДГУ). Конъюгиро­ванный билирубин экскретируется в желчь.

Таблица 7-1. патофизиологическая классификация желтух

Повышение содержания несвязанного билирубина

Повышенная выработка билирубина

Гемолиз

Неэффективный гемопоэз

Нарушенный захват билирубина

Синдром Жильбера

Лекарства (рифампин, рентгеноконтрастное вещество, флависпидиновая кислота)

Застойная сердечная недостаточность

Хирургические или спонтанные портосистемные шунты

Желтуха новорожденных

Нарушение конъюгации билирубина

Синдром Жильбера

Синдром Криглера-Найяра

Желтуха новорожденных

Повышение содержания связанного билирубина

Нарушенная канальцевая экскреция

Повреждение гепатоцитов (вирусный и алкогольный гепатит, цирроз печени)

Внутрипеченочный холестаз (внутрипеченочный холестаз при беременности, TPN-индуцированная желтуха) Наследственные нарушения транспорта связанного билирубина (синдромы Дабина-Джонсона, Ротора)

Повреждения внутрипеченочных желчных протоков

Первичный билиарный цирроз

Первичный склерозирующий холангит

Отторжение печеночного трансплантата

Реакция "трансплантат против хозяина"

Опухоли

Повреждения внепеченочных желчных протоков

Холедохолитиаз

Опухоли

Первичный склерозирующий холангит

Стриктуры желчных протоков

С точки зрения патофизиологии, желтуха классифицируется в зависимости от типа гипербилирубинемии: неконъюгированной или конъюгированной (табл. 7-1). Неконъюгированная гипербилирубинемия обусловлена общим увели­чением образования билирубина, нарушением захвата его печенью и нарушением процесса конъюгации. При ускоренном разрушении эритроцитов, при неэффек­тивном эритропоэзе, различных гемолитических состояниях усиливается процесс образования билирубина и происходит увеличение концентрации неконъюгиро­ванного билирубина в крови. Нарушение внутрипеченочного кровотока при сер­дечной недостаточности или при портокавальном шунтировании также нарушает доставку билирубина к гепатоцитам и приводит к небольшой неконъюгированной гипербилирубинемии. Нарушение захвата билирубина гепатоцитами в синусоидах может наблюдаться при синдроме Жильбера и в ответ на прием некоторых препа­ратов, например рифампицина. Снижение функции UDP-глюкуронилтрансферазы также может быть причиной нарушения конъюгации билирубина у новорож­денных при синдроме Жильбера и синдроме Криглера-Найяра I и II типов. Актив­ность UDP-глюкуронилтрансферазы может быть индуцирована фенобарбиталом, эффективно снижающим выраженность желтухи при синдроме Криглера-Найяра II типа.

Не только нарушение захвата билирубина, активность его конъюгации, но и нарушение экскреции в желчь служат важнейшими элементами изменений круго­ворота билирубина при "больших" заболеваниях печени. Поэтому конъюгирован­ная гипербилирубинемия встречается при многих заболеваниях печени, включая заболевания, протекающие с острым и/или хроническим гепатоцеллюлярным и хо­лестатическим процессом с обструкцией внепеченочных желчных путей; наслед­ственными нарушениями экскреции билирубина при синдромах Дабина-Джонсона, Ротора.

Дата добавления: 2015-06-04