Студопедия

КАТЕГОРИИ:


Архитектура-(3434)Астрономия-(809)Биология-(7483)Биотехнологии-(1457)Военное дело-(14632)Высокие технологии-(1363)География-(913)Геология-(1438)Государство-(451)Демография-(1065)Дом-(47672)Журналистика и СМИ-(912)Изобретательство-(14524)Иностранные языки-(4268)Информатика-(17799)Искусство-(1338)История-(13644)Компьютеры-(11121)Косметика-(55)Кулинария-(373)Культура-(8427)Лингвистика-(374)Литература-(1642)Маркетинг-(23702)Математика-(16968)Машиностроение-(1700)Медицина-(12668)Менеджмент-(24684)Механика-(15423)Науковедение-(506)Образование-(11852)Охрана труда-(3308)Педагогика-(5571)Полиграфия-(1312)Политика-(7869)Право-(5454)Приборостроение-(1369)Программирование-(2801)Производство-(97182)Промышленность-(8706)Психология-(18388)Религия-(3217)Связь-(10668)Сельское хозяйство-(299)Социология-(6455)Спорт-(42831)Строительство-(4793)Торговля-(5050)Транспорт-(2929)Туризм-(1568)Физика-(3942)Философия-(17015)Финансы-(26596)Химия-(22929)Экология-(12095)Экономика-(9961)Электроника-(8441)Электротехника-(4623)Энергетика-(12629)Юриспруденция-(1492)Ядерная техника-(1748)

Аутоиммунные расстройства




В норме в каждом организме присутствуют антитела, В- и Т-лимфоциты, направленные против антигенов собственных тканей (аутоантигенов). Аутоантигены подразделяются на обычные (к ним относится самый широкий набор белков и других макромолекул, из которых построен человеческий организм), «секвестрированные» (они присутствуют в тканях, недоступных для лимфоцитов, таких, как мозг, хрусталик глаза, коллоид щитовидной железы, семенники) и модифицированные (т.е. образующиеся при повреждениях, мутациях, опухолевом перерождении). Следует также отметить, что некоторые антигены (например, белки миокарда и почечных клубочков) являются перекрестно реагирующими по отношению к некоторым микробным антигенам (в частности, антигенам β-гемолитического стрептококка). Исследование аутоантител, направленных против аутоантигенов, позволило разделить их на три группы:

 

естественные или физиологические (их большинство, они не могут при взаимодействии с аутоантигенами повреждать собственные ткани);

антитела-«свидетели» (они соответствуют иммунологической памяти в отношении аутоантигенов, которые когда-либо образовывались вследствие случайных повреждений тканей);

агрессивные или патогенные (они способны вызывать повреждение тканей, против которых направлены).

Само по себе наличие аутоантигенов, большинства аутоантител и аутореагирующих лимфоцитов не является патологическим явлением. Однако при наличии ряда дополнительных условий может запускаться и постоянно поддерживаться аутоиммунный процесс, который способствует развитию иммунного воспаления с деструкцией вовлеченных тканей, формированием фиброза и новообразованием сосудов, что в конечном счете приводит к утрате функции соответствующего органа. Важнейшими дополнительными условиями включения и поддержания аутоиммунного процесса являются:

• хронические вирусные, прионовые и другие инфекции;

• проникновение возбудителей с перекрестно реагирующими антигенами;

• наследственные или приобретенные молекулярные аномалии строения важнейших структурных и регуляторных молекул иммунной системы (включая молекулы, вовлеченные в контроль апоптоза);

• индивидуальные особенности конституции и обмена веществ, предрасполагающие к вялотекущему характеру воспаления;

• пожилой возраст.

Таким образом, аутоиммунный процесс - это иммунное воспаление, направленное против нормальных (неизмененных) антигенов собственных тканей и обусловленное образованием аутоантител и аутореактивных лимфоцитов (т.е. аутосенсибилизацией).

Условно патогенез аутоиммунных расстройств можно разделить на два этапа: индуктивный и эффекторный.

 

Индуктивный этап тесно связан со срывом иммунологической аутотолерантности. Толерантность к собственным антигенам организма является естественным состоянием, при котором деструктивная активность иммунной системы направлена только на внешние антигены. Процессы старения организма с иммунологической точки зрения обусловлены медленной отменой такой толерантности.

Имеется несколько механизмов, контролирующих поддержание долгосрочной аутотолерантности: клональная делеция, клональная анергия и иммуносупрессия, опосредованная Т-клетками.

Клональная делеция является формой центральной толерантности, которая формируется в ходе негативной селекции путем апоптоза Т-лимфоцитов (в тимусе) и В-лимфоцитов (в костном мозгу), имеющих высокоспецифические антигенраспознающие рецепторы к аутоантигенам. Клональная анергия - также форма центральной толерантности, которая характерна, главным образом, для В-клеток, имеющих BCR к растворенным аутоантигенам в низких концентрациях. При клональной анергии клетки не погибают, а становятся функционально неактивными.

Однако некоторые Т- и В-лимфоциты нередко избегают негативной селекции и при наличии дополнительных условий могут активироваться. Этому могут способствовать проникновение патогенов с перекрестными антигенами или поликлональными активаторами, сдвиг цитокинового профиля в сторону ТЫ, затяжной воспалительный процесс с поступлением в кровь и ткани множества медиаторов, которые могут модифицировать аутоантигены в очаге и др. Для сохранения толерантности периферические аутореактивные Т-лимфоциты должны быть подвержены апоптозу или стать анергичными под супрессивным влиянием цитокинов профиля Тh2. Если не происходит включение механизмов периферической толерантности, т.е. иммуносупрессии, опосредуемой Т-клетками, начинается развитие аутоиммунных расстройств. В значительной степени аутоиммунная патология (как и опухолевая прогрессия) - это дефицитность апоптоза. Описана летальная наследственная болезнь с дефектом гена, кодирующего Fas - одного из специализированных рецепторов для индукции апоптоза, которая проявляется лимфопролиферативным синдромом с системными симптомами, типичными для аутоиммунных заболеваний. Существенная роль в патогенезе многих форм аутоиммунной патологии отводится медленным вирусным и прионовым инфекциям, которые, вероятно, могут модифицировать процессы апоптоза и экспрессии важнейших регуляторных молекул. В последнее время исследуется роль ТЫ7 в развитии аутоиммунных болезней.

 

Одним из центральных аспектов патогенеза аутоиммунных болезней является наличие каких-либо молекулярных аномалий. Например, при ревматоидном артрите и ряде других патологий обнаружен дефект гликозилирования Fc-фрагмента собственных антител класса IgG, когда отмечается дефицит сиаловой кислоты и галактозы. Аномальные молекулы IgG образуют между собой конгломераты с сильными иммуногенными свойствами, которые ин-

дуцируют аутоиммунный ответ. Наличие молекулярных аномалий генов, ответственных за синтез цитокинов профиля Тh2, приводит к тому, что начавшийся аутоиммунный ответ не заканчивается восстановлением аутотолерантности.

Аутоиммунные болезни нередко развиваются в так называемых иммунологически привилегированных органах (мозг, хрусталик глаза, коллоид щитовидной железы, семенники); к таким патологиям относятся рассеянный склероз, симпатическая офтальмия, аутоиммунный тиреоидит Хасимото, иммунологическое бесплодие. Когда аутоантигены из этих органов оказываются в несвойственных местах (например, при травме тканевых барьеров) и имеются какие-либо дополнительные условия усиления их иммуногенности (дефицит Тп2-цитокинов, присутствие адъювантов и т.д.), включается аутоиммунный процесс.

Эффекторный этап любого аутоиммунного процесса протекает по одному или чаще нескольким (II, III, IV или V) типам гиперчувствительности по P.G.H. Gell и P.R.A. Coombs:

II тип: аутоиммунная гемолитическая анемия, пернициозная анемия, вульгарная пузырчатка, хроническая идиопатическая крапивница, тяжелая миастения (myasthenia gravis), аутоиммунный тиреоидит и др.;

III тип: системная красная волчанка, системные васкулиты и

др.;

IV тип: ревматоидный артрит, рассеянный склероз и др.;

V тип: иммуноопосредованный сахарный диабет I типа, болезнь Грейвса и др.

 

Реакции гиперчувствительности, развивающиеся по V (антирецепторному) типу, являются вариантом аутосенсибилизации, обусловленной формированием антител к компонентам клеточной поверхности (рецепторам), не обладающих комплементсвязывающей активностью. Результатом взаимодействия антител, направленных против антигенов-рецепторов, участвующих в физиологической активации клетки, является стимуляция клеток-мишеней. Такие реакции отмечаются при воздействии на клетку антител к рецепторам гормонов. Наиболее ярким их примером является образование тиреоидстимулирующих иммуноглобулинов, взаимодействующих с антигенными структурами рецептора тиреотропного гормона

(ТТГ), при болезни Грейвса1 (диффузный токсический зоб - ДТЗ), патогенез которой имеет следующие особенности:

I. Стадия иммунных реакций. При болезни Грейвса начальная фаза иммунопатологического процесса связана с миграцией и накоплением в щитовидной железе зрелых дендритных клеток, выполняющих функцию антигенпредставляющих клеток (АПК). Индукторами могут выступать антигены бактериального или вирусного происхождения, воспаление, стресс-реакция, а также йодсодержащие препараты (см. сноску). Процесс размножения и созревания дендритных клеток в щитовидной железе регулируется преимущественно грануломоноцитарным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ). В эндосомах зрелых дендритных клеток происходит процессинг аутоантигена, в роли которого при болезни Грейвса выступает экстраклеточный домен рецептора к тиреотропному гормону (рТТГ) (субъединица А молекулы рТТГ). Далее процессируемый аутоантиген связывается с молекулами HLA-II и транспортируется на мембрану дендритной клетки. В результате создаются условия для включения в аутореактивный иммунный ответ CD4+ T-лимфоцитов (Th2). Взаимодействие между Th2 и дендритной клеткой осуществляется с помощью комплекса TCR/ CD3 при участии молекул адгезии (ICAM, LFA) и костимулирующих молекул (B7 на АПК и CD152 (CTLA-4) на Th2), которые взаимодействуют, связывая мембранные структуры Т-лимфоцита и дендритной клетки, и, наряду с секрецией IL-10 антигенпрезентирующими дендритными клетками, играют роль дополнительного сигнала Th2-активации.

 

II. Стадия биохимических реакций. Активированные CD4+ Т-клетки продуцируют цитокины (IL-4, IL-10, IFN-γ), индуцируя

1 Болезнь Грейвса является мультифакториальным заболеванием, при котором генетические особенности иммунного реагирования реализуются на фоне действия факторов окружающей среды. Наряду с генетической предрасположенностью (ассоциацией с гаплотипами HLA-B8, HLA-DR3 и HLA-DQA1 O 501 у европейцев, HLA-Bw36 - у японцев, HLA-Bw46 - у китайцев; CTLA-42 и др.) в патогенезе болезни Грейвса определенное значение придается психоэмоциональным и средовым факторам (стресс, инфекционно-воспалительные заболевания, прием в высоких концентрациях йода и йодсодержащих препаратов), в том числе «молекулярной мимикрии» между антигенами щитовидной железы и рядом стресс-протеинов, антигенов бактерий (Yersinia enterocolitica) и вирусов (например, вирусов группы герпеса).

CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated serine esterase 4) - Т-клеточный рецептор, ингибирующий пролиферацию Т-лимфоцитов и отвечающий за формирование иммунологической толерантности.

процесс дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки и продукцию ими специфических антител (IgG) к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ). АТ-рТТГ связываются с рецептором ТТГ и приводят его в активное состояние, запуская аденилатциклазу, опосредующую наработку цАМФ, стимуляцию пролиферации тиреоцитов (что приводит к диффузному разрастанию железы), захват йода железой, синтез и высвобождение тиреоидных гормонов (трийодтиронина - Т3, тироксина - Т4).

Существует и другой путь инициации продукции тиреоидстимулирующих антител к рТТГ. В первую стадию на поверхности дендритных клеток экспрессируются белки СD1, которые распознаются натуральными киллерами (NК-клетками) и CD8+ Т-лимфоцитами. Активированные NK-клетки и СD8+ Т-клетки продуцируют цитокины (IL-4, IFN-γ), побуждающие экспрессию HLA-II, активацию Th2-лимфоцитов и формирование гуморальной реакции иммунитета.

 

Одновременно с образованием эффекторных лимфоцитов генерируются клетки памяти. В дальнейшем по мере прогрессирования патологического процесса арсенал АПК в щитовидной железе расширяется за счет макрофагов и В-лимфоцитов, которые обладают способностью активировать клетки памяти. Синтез IgG- аутоантител приобретает лавинообразный и непрерывный характер, поскольку не блокируется по принципу отрицательной обратной связи.

III. Стадия клинических проявлений. Клиническая картина болезни Грейвса определяется синдромом тиреотоксикоза (классическая триада симптомов - зоб, экзофтальм, тахикардия, а также похудение, потливость, нервозность, тремор, общая и мышечная слабость, быстрая утомляемость и др.). Характерный признак болезни Грейвса - претибиальная микседема1. При инструментальном обследовании (ультразвуковое исследование, сцинтиграфия) обнаруживается диффузное увеличение щитовидной железы, усиление захвата радиоактивного йода железой. Данные лабораторных исследований обнаруживают наличие высоких концентраций тиреоидных гормонов (Т3, Т4) в крови. В 70-80% случаев болезни Грейвса, наряду с АТ-рТТГ, могут определяться высокие уровни

1 Претибиальная микседема - это плотный отек передней поверхности голеней, имеющий вид асимметричных желтых или красновато-бурых бляшек, формирующийся в результате отложения в коже кислых гликозаминогликанов, в частности гиалуроновой кислоты; возможен зуд.

антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) и тиреоглобулину (АТ-ТГ), оказывающие цитолитическое действие.

Клиническая симптоматика аутоиммунных болезней характеризуется хроническим прогредиентным течением с деструктивными проявлениями в органах-мишенях.

Существует пять патогенетических классов аутоиммунных болезней.

Класс А. Первичные аутоиммунные болезни с наследственной предрасположенностью. В зависимости от вовлеченности одного или нескольких органов в этом классе выделяют органоспецифические болезни (например, аутоиммунный тиреоидит), промежуточные (например, аутоиммунная патология печени и желудочнокишечного тракта) и органонеспецифические (коллагенозы).

 

Класс В. Вторичные аутоиммунные болезни (например, алкогольный цирроз печени, хроническая лучевая болезнь).

Класс С. Аутоиммунные болезни на основе генетических дефектов комплемента (например, некоторые формы наследственной гемолитической анемии).

Класс D. Аутоиммунные болезни, связанные с медленными вирусными и прионовыми инфекциями (например, вилюйский энцефалит, болезнь Альцгеймера и др.).

Класс Е. Комбинированные формы.

Диагностика основана на выявлении специфических аутоантител и аутореактивных Т-лимфоцитов (табл. 8-5), гистологических и иных специальных исследованиях.

Таблица 8-5. Специфические маркеры аутоиммунных болезней

 

 

Аутоиммунная патология Иммунологический маркер
Аутоиммунная гемолитическая анемия Аутоантитела против Rh-антигена
Пернициозная анемия Аутоантитела против внутреннего фактора Касла
Вульгарная пузырчатка Аутоантитела против кадхерина эпидермиса
Хроническая идиопатическая крапивница Аутоантитела против FceRI
Тяжелая миастения (myasthenia gravis) Аутоантитела против ацетилхолиновых рецепторов

Окончание табл. 8-5

Аутоиммунная патология Иммунологический маркер
Аутоиммунный тиреоидит Аутоантитела к первому (тиреоглобулин) и второму коллоидным антигенам, к тиреоидной пероксидазе (микросомальный антиген)
Системная красная волчанка Аутоантитела против ДНК, рибосом
Ревматоидный артрит Т-клетки, специфичные к коллагену II; аутоантитела к Fc-фрагменту собственных IgG с дефектом гликозилирования
Иммуноопосредованный сахарный диабет I типа Т-клетки, специфичные к эндоантигену β-клеток островков Лангерганса
Рассеянный склероз Т-клетки, специфичные к основному белку миелина

Лечение аутоиммунньгх болезней связано с попытками восстановления аутотолерантности, назначением противовоспалительных антимедиаторных препаратов, включая кортикостероиды, а также генной терапией.

ГЛАВА 9 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО (ОРГАННОГО) КРОВООБРАЩЕНИЯ И МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ

Периферическим, или органным, называется кровообращение в пределах отдельных органов. Микроциркуляция составляет его часть, которая непосредственно обеспечивает обмен веществ между кровью и окружающими тканями (к микроциркуляторному руслу относятся капилляры и прилегающие к ним мелкие артерии и вены, а также артериовенозные анастомозы диаметром до 100 мкм). Нарушение микроциркуляции делает невозможным адекватное снабжение тканей кислородом и питательными веществами, а также удаление из них продуктов метаболизма.

Объемная скорость кровотока Q через каждый орган или ткань определяется как артериовенозной разностью давлений в сосудах этого органа: Ра-Ру или ΔΡ, так и сопротивлением R на протяжении данного периферического сосудистого русла: Q = ΔΡ/R, т.е. чем больше артериовенозная разность давлений (ΔΡ), тем интенсивнее периферическое кровообращение, но чем больше периферическое сосудистое сопротивление R, тем оно слабее. Изменения как ΔΡ, так и R являются ведущими в нарушениях периферического кровообращения.

Основными формами расстройств периферического кровообращения являются: 1) артериальная гиперемия - усиление кровотока в органе или ткани вследствие расширения приводящих артерий; 2) ишемия - ослабление кровотока в органе или ткани вследствие затруднения ее течения по приводящим артериям; 3) венозный застой крови - увеличение кровенаполнения органа или ткани вследствие затруднения оттока крови в отводящие вены; 4) нарушение реологических свойств крови, вызывающее стаз в микрососудах - местную остановку кровотока вследствие первичного нарушения текучести (вязкости) крови. Зависимость между линейной и объемной скоростями тока крови и суммарной площадью

микрососудистого русла выражается формулой, отражающей закон непрерывности, который, в свою очередь, отражает закон сохранения массы: Q = vxS, или v = Q/S, где Q - объемная скорость тока крови; v - его линейная скорость; S - площадь поперечного сечения микрососудистого русла.

 

Соотношения этих величин при разных видах гиперемий и ишемии и наиболее характерные симптомы основных форм расстройств периферического кровообращения представлены в табл. 9-1, 9-2.

Таблица 9-1. Состояние кровотока при артериальной гиперемии, ишемии и венозном застое крови (по Г.И. Мчедлишвили)

Примечание. «+» - слабое увеличение; «++» - сильное увеличение; «-» - слабое уменьшение

Таблица 9-2. Симптомы расстройства периферического кровообращения (по В.В. Воронину)

 

 

Симптомы Артериальная гиперемия Ишемия Венозный застой крови
Состояние сосудов Дилатация артерий, вторичное расширение капиллярного и венозного русла Сужение или закупорка артерий Расширение венозного русла от сдавления или закупорки отводящих вен
Объем протекающей крови Увеличен Уменьшен Уменьшен
Скорость тока крови Увеличена объемная и линейная скорость Уменьшена объемная и линейная скорость Уменьшена объемная и линейная скорость
Кровенаполнение сосудов в тканях и органах Увеличено Уменьшено Увеличено

Окончание табл. 9-2

Симптомы Артериальная гиперемия Ишемия Венозный застой крови
Цвет органа или ткани Ярко-красный Бледный Темно-красный, багровый, цианотичный
Температура (на поверхности тела) Повышена Понижена Понижена
Образование тканевой жидкости Увеличено незначительно, отек развивается редко Уменьшено Увеличено значительно, развивается отек



Поделиться с друзьями:


Дата добавления: 2015-06-04; Просмотров: 688; Нарушение авторских прав?; Мы поможем в написании вашей работы!


Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет



studopedia.su - Студопедия (2013 - 2024) год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав! Последнее добавление




Генерация страницы за: 0.029 сек.