Образование вторичных пирогенов является основным патогенетическим фактором в развитии лихорадки независимо от вызывающей ее причины. 24 страница

Выявлен ингибитор выработки фактора мобилизации липидов опухолью - эйкозапентаеновая кислота, относящаяся к полиненасыщенным жирным кислотам. Эксперименты in vitro показали снижение экспрессии опухолью исследуемого фактора, а in vivo - ингибирование развития кахексии. Эйкозапентаеновая кислота способна ингибировать липолиз в адипоцитах путем снижения накопления цАМФ в ответ на действие фактора мобилизации липидов.

Несмотря на большое число исследований по изучению механизмов развития кахексии при раке, медиатор этого состояния до настоящего времени не выявлен. На первый взгляд кахексия представляется невыгодным состоянием для опухоли, так как смерть организма ведет и к умиранию опухоли. Однако рост новообразования сильно зависит от экзогенного поступления липидов и аминокислот, поэтому выработка опухолью факторов, способствующих процессам катаболизма тканей, необходима для повышения метаболизма в ней самой. В этом случае ингибиторы кахексии при раке с помощью отграничения опухоли от главного энергетического материала, вероятно, могут вызвать снижение опухолевого роста. Все полученные результаты и высказанные исследователями предположения, возможно, помогут разработать новые подходы к лечению опухолей.

12.3.7. Опухолевые маркеры

Начало изучения опухолевых маркеров было весьма обнадеживающим. Уже в конце прошлого века в моче больных множественной миеломой были обнаружены специфические белки (иммуноглобулины), получившие название «белки Бенса-Джонса», однако следующего успеха пришлось ждать более 80 лет. Он связан с открытием Г.И.Абелевым и Ю.С.Татариновым a-фетопротеина в крови больных гепатомой. Эти исследования положили начало новому этапу в изучении факторов, ассоциированных с ростом злокачественных опухолей, и привели к открытию в ХХ столетии серии различных соединений, получивших название «опухолевые маркеры». Маркеры широко используются клиническими биохимиками для выявления первичной опухоли и ее метастазов. К маркерам злокачественного роста относят вещества различной природы. В их число входит более 200 соединений: антигены, гормоны, ферменты, гликопротеины, липиды, белки, метаболиты, концентрация которых коррелирует с массой опухоли, ее пролиферативной активностью, а в некоторых случаях - со степенью злокачественности новообразования. Аномальная экспрессия генома - один из основных механизмов продукции маркеров опухолевыми клетками, который обусловливает синтез эмбриональных, плацентарных и эктопических белков, ферментов, антигенов и гормонов.

В качестве «идеальных тестов» для ранней диагностики злокачественных опухолей предлагалось множество маркеров, однако эта проблема до настоящего времени остается нерешенной. Сложности обусловлены многообразием требований, предъявляемых к «идеальному маркеру». Идеальный опухолевый маркер должен продуцироваться опухолевой клеткой в достаточных количествах, чтобы его можно было определить с помощью современных методов. Он не должен присутствовать у здоровых людей и при доброкачественных опухолях, но должен выявляться на ранних стадиях опухолевого процесса еще до клинических проявлений опухоли. Количество опухолевого маркера должно быть прямо пропорционально объему опухоли, а его уровень должен коррелировать с результатами противоопухолевого лечения.

В клинических исследованиях используется ряд достаточно эффективных «опухолевых маркеров», которые, однако, не всегда соответствуют всем вышеуказанным критериям в полной мере. Современные биохимические и иммунологические методы позволяют выявить новообразования, когда число опухолевых клеток достигает 109-1010, а минимальный уровень секретируемого опухолью маркера - от одного до нескольких фемтомолей в 1,0 мл сыворотки крови. Большая эффективность использования опухолевых маркеров в клинике может быть достигнута путем комбинации разных тестов. Следует отметить, что количество предлагаемых маркеров для диагностики и мониторинга злокачественных новообразований постоянно увеличивается и наступает этап критической их переоценки с целью формирования стратегии и адекватного использования. Большинство опухолевых маркеров в достаточной степени изучено (табл. 55, 56). Из числа недавних успехов клинической биохимии следует отметить разработку и внедрение в практическую онкологию маркеров костного ремоделирования (пиридинолина - Пид, дезоксипиридинолина - Дпид), поскольку кости скелета относятся к одной из наиболее распространенных локализаций метастазирования злокачественных опухолей. Биохимические методы диагностики метастазов в кости необходимы для правильного планирования лечебных мероприятий, определения стадии основного заболевания и оценки прогноза.

12.3.8. Инвазия и метастазирование опухолей

Главной проблемой в лечении злокачественных опухолей остается метастазирование, заключающееся в том, что раковые клетки мигрируют по лимфатической и кровеносной системе, а также по межтканевым щелям, имплантируются и дают начало новым опухолям в различных органах и тканях. Однако, как правило, когда удается обнаружить первичную опухоль, часть клеток уже покинула ее и осела в других органах как «семена» вторичного рака. Около 30% пациентов со злокачественными опухолями имеют клинически выявляемые метастазы в период установления диагноза. У остальных 30-40% метастазы имеются в скрытом виде и проявляются в дальнейшем.

Формирование метастатических очагов является продолжительным процессом, который начинается на ранней стадии развития первичной опухоли и усиливается во времени. Опухолевые клетки из метастатических очагов сами обладают способностью метастазировать; часто существование крупного и клинически идентифицируемого метастаза осложняется наличием большого количества микрометастазов, образованных из клеток первичной опухоли или из клеток другого метастаза. Различия возраста и размеров метастазов, их рассеянное расположение по всему организму и гетерогенная структура препятствуют полному хирургическому их удалению и ограничивают эффективность многих системных противоопухолевых препаратов.

Инвазия и метастазирование - главные проявления прогрессии злокачественной опухоли. И эти процессы взаимосвязаны. Полагают, что метастазы являются отдаленным последствием инвазии. В настоящее время во многих лабораториях проводится широкий спектр работ, посвященных изучению молекулярных основ этих явлений. Уже известны некоторые основные процессы, которые тесно связаны с механизмами инвазии и метастазирования опухолевых клеток: адгезия и межклеточные взаимодействия, протеолитическая активность и подвижность опухолевых клеток, а также неоангиогенез. Не следует забывать и об иммунной системе, так как, по данным некоторых авторов, благодаря толерантности иммунной системы к биологически активным веществам, синтезируемым иммунокомпетентными клетками у онкологических больных, некоторые клоны раковых клеток способны выживать и давать начало новым, вторичным опухолям.

Процесс метастазирования является каскадом связанных между собой последовательных этапов, включающих многочисленные взаимодействия опухоль - хозяин. Чтобы образовать метастатическую опухоль, клетка или группа клеток должна быть способна покинуть первичную опухоль, внедриться в ткани в другом месте, наконец, выжить и пролиферировать. Для осуществления этого сложного процесса необходимы проникновение клеток в микроциркуляторное русло, остановка их в отдаленном кровеносном сосуде, выход из сосуда в интерстиций и паренхиму органа с последующей пролиферацией и образование вторичной колонии. Только наиболее приспособленные клетки могут выжить на каждом из этих этапов. Лишь небольшая часть (<0,01%) циркулирующих опухолевых клеток способна в конечном итоге успешно образовать метастатическую колонию. Таким образом, метастазирование является высокоселективной конкуренцией, которая способствует выживанию небольшой субпопуляции метастатических опухолевых клеток, существовавших в первичной опухоли.

Локализация метастазов широко варьирует в зависимости от гистологического варианта и расположения первичной опухоли. Во многих случаях при злокачественных новообразованиях наиболее часто поражается метастазами орган, оказавшийся первым на пути циркулирующих клеток по капиллярному руслу. В качестве примера можно привести саркомы, метастазирующие в легкие, метастазирование рака легкого в мозг и диссеминацию рака толстой кишки в печень. С другой стороны, имеются разные типы локализации метастазов в органах и тканях, происхождение которых не может быть объяснено только на основании анатомического их расположения. Так, светлоклеточная карцинома почек часто метастазирует в щитовидную железу, рак молочной железы - в яичники, а меланома - в печень. Также широко известно сродство клеток рака молочной и предстательной желез к костной системе, куда они чаще всего метастазируют. Эти явления, скорее всего, отражают различную степень органного тропизма раковых клеток к тканям организма.

Взаимодействие метастазирующих клеток с внеклеточным веществом. Организмы млекопитающих состоят из серии тканевых компартментов, разделенных внеклеточным матриксом. Базальная мембрана вместе с подлежащей интерстициальной стромой является главным звеном, соединяющим паренхиматозные компартменты органов. В ходе превращения из in situ в инвазивную карциному опухолевые клетки пенетрируют базальную мембрану эпителия и внедряются в подлежащую интерстициальную строму. Непрерывная базальная мембрана представляет собой сеть коллагена IV типа, протеогликанов, гликопротеинов, таких как ламинин и фибронектин, и в норме не содержит пор, достаточно больших для прохождения злокачественных клеток. Таким образом, инвазия в базальную мембрану должна быть активным процессом. Только после инвазии в соединительнотканную строму опухолевые клетки получают доступ к кровеносным и лимфатическим сосудам. В ходе интравазации и экстравазации опухолевые клетки также должны пенетрировать субэндотелиальную мембрану. В отдаленном органе клетки, вышедшие за пределы сосудов, должны мигрировать через периваскулярную интерстициальную строму, чтобы образовать новые колонии в паренхиме.

Взаимодействие злокачественных клеток с базальными мембранами можно разделить на три этапа. На первом этапе в случае циркулирующих опухолевых клеток базальная мембрана обнажается локальным удалением эндотелия, индуцированным злокачественными клетками. В дальнейшем они присоединяются к поверхности базальной мембраны посредством связывания белков клеточной поверхности с гликопротеинами базальной мембраны. На втором этапе после присоединения опухолевые клетки должны нарушить целостность базальной мембраны. Для этого они или сами выделяют протеолитические ферменты, или индуцируют продукцию протеаз локальными нормальными клетками. Лизис внеклеточного вещества происходит в высоколокализованной области, близкой к поверхности опухолевых клеток, где количество активных ферментов превышает количество естественных ингибиторов, находящихся в плазме и матриксе или синтезируемых окружающими клетками. Третьим этапом является переход опухолевых клеток через поры в базальной мембране, возникшие в результате местного протеолиза. Направление и конечная цель движения клеток могут определяться хемоаттрактантами, выделяемыми тканями хозяина, либо веществами, выделяемыми самой опухолью. Процесс инвазии является динамичным вследствие циклического повторения вышеуказанных этапов.

Адгезия (контактное взаимодействие клеток). Первая ступень инвазии базальной мембраны требует прикрепления к ней клеток. Примером основного белка, необходимого для присоединения злокачественных клеток, является ламинин. Ламинин образуется путем сложного переплетения гликопротеинов и обладает способностью присоединять многие мембранные компоненты, включая коллаген IV типа, гепаран сульфат, протеогликан и энтацин. Ламинин играет важную роль в прикреплении, распространении клеток, митогенезе, росте нервов, морфогенезе и передвижении клеток. На поверхности нормальных и неопластических клеток имеется рецептор к ламинину с м. м. 64 кД.

Второй тип матриксных рецепторов, необходимых для связывания с компонентами внеклеточной среды, представлен интегринами - семейством гликопротеинов клеточной поверхности, связывающих протеины адгезии с микромолярной аффинностью. Предполагается, что интегрины нужны для выравнивания протеинов адгезии, например фибронектина, на поверхности клеток с компонентами цитоскелета, такими как талин и актин. Эти взаимодействия приводят к изменению формы клетки.

Кадхериновые молекулы адгезии обеспечивают разрыв межклеточных контактов, необходимый для выхода опухолевых клеток из первичного места расположения и метастазирования. Кадхерины являются внеклеточными кальцийзависимыми молекулами клеточной адгезии. К настоящему времени идентифицированы три подтипа, обозначенных в зависимости от селективного распространения и особенностей связывания в тканях: эпителиальный (Е), плацентарный (Р) и невральный (N).

Процесс инвазии не является пассивным и не обеспечивается только за счет давления со стороны активно пролиферирующих клеток. Он представляет собой активный, динамический процесс, требующий синтеза и распада белка. Показано, что ингибиторы протеаз и синтеза белка способны блокировать инвазию раковых клеток в матрикс. Опухолевым клеткам необходимо пройти через внеклеточный матрикс в ходе инвазии, а для этого они должны быть способны секретировать или активировать ферменты, разрушающие основные составляющие матрикса.

Опухолевые протеазы. По-видимому, одним из наиболее важных свойств опухоли является способность выделять протеолитические ферменты и регулирующие их активность вещества. Известно, что в состав межклеточного вещества и базальных мембран входят структурные белки - коллаген, эластин, ламинин и др. Выделяемые опухолевыми клетками протеазы разрушают эти белки, чем облегчают продвижение клеток вглубь окружающих тканей. В некоторых случаях раковые клетки сами не образуют протеаз, а каким-то образом привлекают к инвазивной зоне макрофаги, фибробласты и нейтрофилы, которые выполняют за них эту функцию.

В настоящее время известны четыре класса протеаз, участвующих в процессах опухолевой инвазии: металлопротеиназы - коллагеназы, желатиназы и стромелизины; цистеиновые протеазы - катепсины B и L; аспартиловая протеаза - катепсин D; сериновые протеазы - плазмин, активаторы плазминогена тканевого (tPA) и урокиназного (uPA) типа.

Некоторые из этих протеаз выделяются опухолевыми клетками во внеклеточное пространство (например, коллагеназа или эластаза), другие оказываются связанными с поверхностью клеток (протеазы, деградирующие фибронектин внеклеточного матрикса). Для некоторых протеаз обнаружен рецептор на поверхности клетки, и поэтому они могут находиться как в связанном с клеточной мембраной, так и свободном состоянии (uPA).

Кроме веществ, активирующих протеолиз, в ткани опухоли и в плазме находят вещества, специфически ингибирующие действие этих ферментов, такие как тканевые ингибиторы металлопротеиназ или ингибиторы активаторов плазминогена. В настоящее время уже известны два ингибитора активатора плазминогена - PAI-1 и PAI-2. Причем с повышением уровня первого типа ингибитора связан повышенный риск возникновения метастазов и рецидива опухоли, а повышение содержания PAI-2 в ткани коррелирует с благоприятным прогнозом развития злокачественного новообразования. Это явление объясняется скорее всего тем, что PAI-1 защищает саму опухоль от разрушающего действия протеаз.

Роль онкогенной активации в повышении экспрессии или активности протеаз с приобретением клеткой инвазирующего фенотипа пока точно не выяснена. Такую реакцию наблюдали при трансфекции клеток активированными онкогенами семейства ras, но не во всех клетках, экспрессирующих трансфецированный онкоген. Появление инвазирующих свойств также связывают с экспрессией протоонкогена c-est 1, который кодирует транскрипционный фактор, регулирующий энхансер гена активатора плазминогена uPA, а также промоторы генов коллагеназы-1 и стромелизина-1.

Металлопротеиназы. К металлопротеиназам относят семейство матричных металлопротеиназ (ММР) - стромелизин, матрилизин и интерстициальную коллагеназу. ММР ответственны за распад коллагена IV типа, который является критически важным компонентом структуры базальных мембран и поддерживает другие элементы. Многие металлопротеиназы также разрушают коллаген IV типа, хотя и менее специфично.

Имеется как минимум два типа коллагеназ, разрушающих коллаген IV типа - фермент с м. м. 72 кД, обозначаемый ММР-2, и - c м. м. 92 кД (ММР-9).

Обнаружена положительная корреляция между активностью данных коллагеназ и инвазией опухолевых клеток. Во всех агрессивных опухолях человека, таких как меланома, фибросаркома, инвазивные лимфомы, обнаруживается высокая активность коллагеназ по сравнению с доброкачественными новообразованиями или соответствующими нормальными тканями. Иммуногистохимические исследования с использованием анти-ММР-2 антител продемонстрировали, что низкие уровни этого фермента образуются нормальными, неопухолевыми, неметастатическими клетками, например миоэпителиальными клетками молочной железы. Доброкачественные новообразования молочной железы были ассоциированы с некоторым увеличением количества ММР-2, обнаруженного в скоплениях миоэпителиальных клеток. С увеличением степени злокачественности опухолей от атипичной гиперплазии через карциномуin situ до истинно инвазивной карциномы возрастает количество ММР-2, связанного уже с неопластическими эпителиальными клетками.

Стромелизин выявлен во всех инвазивных протоковых и дольковых карциномах молочной железы, а также в карциномах in situ, причем частота экспрессии его гена хорошо коррелирует с риском превращения в инвазивную форму. Транскрипты гена стромелизина-3 обнаруживаются в фибробластподобных, но не в неопластических клетках. Однако его экспрессия в карциномах in situ часто ограничена стромой, непосредственно окружающей опухоль. Стромелизин-3 экспрессируется в большей части первичных новообразований головы и шеи и в большинстве метастазов в лимфатические узлы. Экспрессия гена стромелизина-3 только в фибробластах отличает его от стромелизина-2 и коллагеназы I (первый образуется только в неопластических, а вторая - в обоих типах клеток).

Наблюдения показывают, что каждый из трех генов матриксных металлопротеиназ, активность которых повышена в опухолях, может принимать непосредственное участие в процессе злокачественного роста. Коэкспрессия нескольких генов ММР, похоже, является общим свойством для многих опухолей. Одновременный синтез нескольких металлопротеиназ согласуется с концепцией о том, что дезорганизация внеклеточного матрикса в ходе развития опухоли требует синхронного участия различных протеаз, образуемых опухолевыми или стромальными клетками. Стромелизин-3 экспрессируется в фибро-бластах, окружающих кластеры инвазивных злокачественных клеток, а когда имеется несколько слоев стромальных элементов, уровень экспрессии стромелизина-3 выше в ближайших к опухолевым клеткам слоях. Эти наблюдения свидетельствуют о возможном существовании контроля экспрессии стромелизина-3 в стромальных клетках под действием диффундирующих факторов, спонтанно или индуцированно синтезируемых клетками опухоли.

Цистеиновые протеазы. Роль катепсинов В, L и D в развитии рака и его метастазировании становится все более очевидной. Катепсин В - лизосомальная кислая гидролаза, обладающая широким спектром эндопептидазной активности против таких субстратов, как миозин, актин, протеогликаны, фибронектин и нехелатные участки коллагена IV типа. Активность катепсина В была обнаружена как в мембранной фракции, так и в культивируемой среде опухолевых клеток, однако катепсин В, выделенный из злокачественных клеток, похоже, отличается от фермента, найденного в лизосомах нормальных клеток. Известна также роль катепсина В в активации системы плазминогена.

Катепсин D занимает значительное место среди протеаз, влияющих на инвазию и метастазирование клеток рака. Его образование индуцируется эстрогенами и факторами роста в эстрогенположительных клетках, но он может иногда спонтанно синтезироваться в эстрогенотрицательных клетках. Активность катепсина D при раке молочной железы не зависит от других параметров, таких как возраст больного, размер опухоли, гистологический вариант и стадия, плоидность клеток, наличие рецепторов эстрогенов и адрогенов, состояние лимфатических узлов. Это указывает на то, что катепсин D может быть использован как независимый фактор прогноза. Десятичный логарифм концентрации катепсина D оказался вторым по значимости прогностическим фактором после статуса лимфатических узлов. Данная протеаза может иметь прогностическое значение, и это подтверждают результаты анализа корреляции безметастатической и общей выживаемости больных с уровнем его экспрессии в опухоли. Катепсин D также является фактором прогноза метастазирования, в особенности у больных с отрицательным показателем лимфатических узлов, для которых при повышенном содержании данной протеазы относительный риск диссеминации опухолевого процесса повышается в 7-10 раз.

Сериновые протеазы. Центральную роль в процессах метастазирования может играть сериновая протеаза - активатор плазминогена урокиназного типа (uPA). Он секретируется в виде ферментативно неактивного одноцепочечного предшественника про-uPA, который после связывания со специфическими рецепторами на поверхности клетки превращается под действием плазмина в активную двухцепочечную молекулу. Про-uPA может активироваться также калликреином, катепсином В и некоторыми другими протеолитическими ферментами. Активный uPA, в свою очередь, катализирует превращение плазминогена в плазмин. Таким образом, весь процесс образования плазмина представляет собой амплификацию, регулируемую по механизму обратной связи. Плазмин разрушает компоненты опухолевой стромы, а также активирует металлопротеазы, в частности коллагеназу IV, которая расщепляет коллаген и другие компоненты базальной мембраны, что и способствует метастазированию и инвазии опухолей. uPA является ключевым звеном этого протеолитического каскада, и его активность регулируется несколькими путями. С одной стороны, связывание uPA с рецептором на поверхности клетки существенно стимулирует весь процесс активации плазминогена и образования плазмина, и в физиологических условиях поверхность клеток, имеющих рецепторы uPA, является основным местом активации плазминогена. С другой стороны, по механизму обратной связи происходит инактивация рецептора в результате его расщепления плазмином и самим uPA, при этом от рецептора отщепляется его лигандсвязывающий домен.

Активность uPA подавляется также двумя белковыми ингибиторами, принадлежащими к семейству серпинов, - PAI-1 и PAI-2, а также a2-антиплазмином и нексином. PAI-1 и PAI-2 эффективно ингибируют связанный с рецептором uPA, а a2-антиплазмин защищает находящийся на поверхности клетки плазмин от ингибирования. Связывание PAI-1 и PAI-2 с комплексом uPA-рецептор приводит к интернализации ковалентных комплексов протеазы с ингибиторами, происходящей при участии рецептора a2-макроглобулина, после чего эти комплексы расщепляются внутри клетки. PAI-1 может ингибировать также и свободный, не связанный с рецептором uPA.

Помимо uPA в активации плазминогена участвует также активатор тканевого типа (tPA). В норме оба эти фермента являются компонентами фибринолитической системы, при этом tPA секретируется преимущественно эндотелиальными клетками, а uPA - клетками почечной паренхимы. Показано, что для эффективного расщепления плазминогена с участием активатора тканевого типа необходимо взаимодействие плазмина с цитокератином 8 (СК 8). Одновременно СК 8 является и рецептором самого tPA. Таким образом, рецепторы для uPA (антиген CD87) и tPA различны, однако оба ингибитора uPA эффективно действуют и на tPA.

Исследование этой протеолитической системы весьма перспективно с клинической точки зрения, причем наиболее значимыми показателями являются, по-видимому, uPA и PAI-1. Недостаточно изучены пока роль tPA и соотношения двух типов активаторов в опухолевой ткани.

Неоангиогенез в опухоли. Известно, что большинство злокачественных новообразований склонно к быстрому лимфогенному и/или гематогенному метастазированию. При этом неоангиогенез в первичной опухоли способствует этому процессу. К потенциальным регуляторам ангиогенеза, сопровождающего рост как первичной опухоли, так и метастазов, в настоящее время относят многие гормоны и ростовые факторы, среди них особое место занимают ангиогенин и фактор роста эндотелия сосудов. Доказано, что они являются активными митогенами для микро- и макроваскулярных клеток кровеносных и лимфатических сосудов, они не действуют на другие типы клеток и реализуют свой эффект в синергизме с другими факторами роста, в частности с фактором роста фибробластов-2. Отмечено, что клетки наиболее агрессивных опухолей склонны к повышенной экспрессии ангио-генина и фактора роста эндотелия сосудов.

12.3.9. Клинико-морфологические стадии опухолевого роста

В настоящее время еще не закончились дискуссии по систематизации, классификации и номенклатуре предопухолевых изменений и онкогенезу. Большинством исследователей принят постулат, что опухолевый (раковый) процесс проходит ряд клинико-морфологических стадий в направлении возрастания злокачественности. В 1972 г. Комитет экспертов ВОЗ по профилактике рака подчеркнул необходимость постоянного совершенствования и углубления представлений о предраке. Патологоанатомические представления о предраке сформулировал P.Menetrie (1907). Клинические наблюдения показали, что рак чаще развивается на фоне: 1) предшествующих предопухолевых изменений, таких как диспластические процессы с признаками клеточного атипизма (лейкоплакия, пахидермия) - полиморфизм клеток, гиперхромия ядер, увеличение числа митозов; 2) доброкачественных опухолей (аденома, папиллома, фиброаденома, лейомиома), в ткани которых в некоторых случаях могут появляться очаги малигнизации. Известно также, что дисплазия (пролиферативные изменения в эпителии с нарушением процессов созревания клеток) может возникать на фоне хронического воспаления в сочетании с дистрофией, атрофией, однако возможность включения доброкачественной опухоли в качестве стадии в развитие злокачественной опухоли остается дискуссионной. Клиническое представление о предраковых процессах до сих пор неопределенно, однако в онкологической клинике достаточно широко используются такие термины, как «предраковое состояние», «факультативный» и «облигатный предрак». Облигатный предрак часто или почти всегда переходит в инвазивный рак (пигментная ксеродерма, болезнь Боумэна, семейный полипоз толстой кишки, аденоматозный полип желудка). К факультативным предраковым состояниям, которые переходят в рак сравнительно редко (в 1-5% случаев), следует относить атрофический гастрит, язвенную болезнь желудка, некоторые формы мастопатии, эрозию шейки матки и ряд других.

Следовательно, в основе предраковых состояний лежат хроническое воспаление, язвенно-склеротические, рубцовые и гиперпластические процессы, которые не поддаются лечению. Такие больные нуждаются в постоянном наблюдении, проведении профилактических осмотров. Вместе с тем, по мнению Л.М. Шабада (1976), «каждый рак имеет свой предрак, но не каждый предрак переходит в рак». Предраковые изменения встречаются гораздо чаще, чем опухоли, они, как и рак, множественны и разнообразны. Наиболее удачной представляется морфологическая формулировка понятия о предраке, высказанная Л.М. Шабадом: «Предрак - это микроскопические, мультицентрично возникающие, частью множественные очаги невоспалительного атипического разрастания незрелого эпителия с наклонностью к инфильтративному росту, но еще без разрушения ткани».

Нарастание диспластических изменений завершается появлением злокачественных клеток, которые размножаются и формируют первичный опухолевый узел. Так, например, по степени выраженности анаплазии можно выделить определенные степени нарастания диспластических явлений: при дисплазии I степени эпителий отличается от нормального лишь тенденцией к пролиферации; дисплазия II степени характеризуется явной атипией клеток в глубоких слоях эпителия, а пролиферация захватывает не более половины толщи эпителиального слоя; на дисплазию III степени указывает нарушение структуры почти всего эпителиального пласта с сохранением комплексности расположения атипических клеток. Дисплазия III степени стоит наиболее близко к следующему этапу опухолевого процесса - cancer in situ («рак на месте»), или так называемой предынвазивной стадии, особенностью которой является локализованный, неинвазивный характер, отсутствие прорастания раковыми клетками базальной мембраны и стромы.

Термин «carcinoma in situ» был предложен А. Бродерсом в 1932 г. Это состояние эпителиального пласта, которое характеризуется цитологическими, в том числе цитофотометрическими, кариологическими, а также ультраструктурными признаками рака, но рост последнего ограничен базальной мембраной. Инвазивный рост еще отсутствует, хотя процесс уже сопровождается лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрацией в подлежащей субэпителиальной основе. При этом весь эпителиальный пласт, вся его толща замещены анаплазированными опухолевыми клетками с гиперхромным, нередко укрупненным ядром и наличием митозов. Утрачены комплексность и полярность расположения многослойного плоского эпителия (направленность ядер и длинных осей клеток по отношению к базальной мембране). Таким образом, carcinomain situ представляет собой последний этап в цепи изменений, предшествующих инвазивному раку. Например, carcinoma in situ шейки матки в 50-60% наблюдений переходит в инвазивный рак, а в 40-50% остается стабильным процессом. Ждать регрессии carcinoma in situ нет оснований. Никто также не наблюдал регрессии энтерализованного эпителия слизистой оболочки желудка, этот процесс является предраковым и нередко сопровождает атрофический гастрит, хроническую язву.

Дата добавления: 2015-06-04