Использование рекомбинантного эритропоэтина человека - эпокрина для лечения РАН

Оптимальная доза и кратность введения рЭП для глубоконедоношенных детей

В работе J. Messer et al. (1993) изучали влияние трех различных доз рЭП: 300 ЕД/кг/нед., 600 ЕД/кг/нед. и 900 ЕД/кг/нед. Препарат вводили подкожно через день, в течение 6 недель. Во всех случаях отмечалось усиление эритропоэза и сокращение частоты гемотрансфузий, в сравнении с контрольной группой. Увеличение числа ретикулоцитов было значительнее при назначении большей дозы рЭП. Уровень гемоглобина, гематокрита и количество переливаний ЭМ не зависело от используемой дозы. В 1998 году были опубликованы результаты Европейского мультицентрового исследования. В этом изучении 184 детям с массой тела при рождении 500-999 г. с 3-5 дня жизни назначали рЭП подкожно, через день, по 750 ЕД/кг или 1500 ЕД/кг в неделю. Терапия продолжалась до 37 нед. постконцептуального возраста. В результате, было выявлено усиление эритропоэза в обеих группах новорожденных, но преимущества использования более высокой дозы рЭП, судя по показателям красной крови и числу трансфузий ЭМ, не отмечены. В исследовании M.S. Brown с соавт. (1999) было проведено сравнительное изучение эффективности 2-х и 5-и разового введения рЭП в течение недели. Доза составляла 500 ЕД/кг/нед. Препарат вводили подкожно. Продолжалось изучение 28 дней. Кратность введения препарата не повлияла на величину HGB, HCT и частоту гемотрансфузий. Отмечена лишь более выраженная ретикулоцитарная реакция при введении рЭП 5 раз в неделю.

В Английской неонатальной фармакопее (1998) для профилактики и лечения РАН рекомендуется использование рЭП по 250 ЕД/кг в виде подкожных инъекций 3 раза в неделю в течение 4-6 недель. Вероятно, это наиболее оптимальная доза и кратность введения препарата, исходя из современных представлений о фармакокинетики препарата у новорожденных детей.

В случае назначения рЭП детям с экстремально низкой массой тела с первых дней жизни, целесообразно введение препарата внутривенно в недельной дозе 750 ЕД/кг в течение первых двух недель жизни, с последующим переходом на вышеописанный режим назначения.

Большинство исследователей применяли рекомбинантный человеческий эритропоэтин – эпрекс, Eprex, Epoetin alfa фирмы "Cilag", Швейцария.

В нашей стране рекомбинантный эритропоэтин (рЭП) назначается новорожденным детям редко. Одной из причин этого является высокая стоимость зарубежных препаратов.

ГНЦ ГосНИИ особо чистых биопрепаратов совместно с ООО «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург) разработал новый Российский высокоэффективный препарат - рекомбинантный эритропоэтин человека «Эпокрин». Его клиническое использование было разрешено в 1995 г. Фармакологическим комитетом Российской Федерации. Эпокрин, являясь аналогом естественного гормона, выгодно отличается по стоимости от зарубежных аналогов при общепризнанном высоком качестве препарата.

Нами было проведено исследование эффективности данного препарата у новорожденных детей с РАН.

Критериями для назначения эпокрина были: 1) срок гестации детей не более 32 недель; 2) постконцептуальный возраст не более 33 недель; 3) возраст к началу исследования не меньше 6 суток; 4) наличие клинических и/или лабораторных признаков анемии (HGB менее 145 г/л в капиллярной артериализированной крови и/или количество эритроцитов менее 4,5 млн., гематокрит ниже 40 % - у новорожденных первых двух недель жизни; на 3-4 неделе жизни – HGB менее 120 г/л и количестве эритроцитов ниже 4,0 млн.); 5) количество ретикулоцитов в периферической крови меньше 20 ‰ в первую неделю жизни; 6) для детей, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), необходимо было достижение "не жестких" параметров вентиляции со средним давлением в возду­хоносных путях (MAP) менее 11 см. вод. ст. и процентом подаваемого кислорода (FiO₂) ниже 40; 7) суточный каллораж к началу терапии не менее 50 ккал/кг. Критериями исключения из исследования являлись: гемолитическая болезнь новорожденного в первые две недели жизни, неонатальный сепсис и пороки развития, не подлежащие хирургической коррекции.

Дети получали эпокрин в дозе 200 ЕД/кг три раза в неделю, подкожно. Продолжительность лечения составляла 10 инъекций. Дети также получали энтерально препараты железа (гемофер, актиферрин) 3 мг/кг/сут
(по элементарному железу), фолиевую кислоту - 50 мкг/сут и витамин Е - 5мг.

При проведении данного изучения было показано, что через 3 недели от начала терапии значимо повышается уровень гемоглобина и количество эритроцитов в группе детей получающих эпокрин в сравнении с группой новорожденных, в которой данный перпарат не назначался. Более того, количество трансфузий эритроцитной массы с целью корекции анемии было проведено в 2 раза меньше при терапии эпокрином.

Таким образом, результаты исследования показали, что эпокрин является эффективным препаратом для лечения ранней анемии недоношенных детей. Он стимулирует эритропоэз даже у тяжелобольных недоношенных детей, что позволяет значительно сократить потребности в переливаниях донорской ЭМ.

За более чем 10 летний период применения рЭП у новорожденных детей клинически значимые неблагоприятные воздействий не отмечены.

Причинами, которые могут обусловить резистентность к лечению рЭП, являются:
1. дефицит железа, витаминов В6 и В12, фолиевой кислоты; 2. онкологические заболевания; 3. талассемия; 4. тяжелое состояние пациента, требующее проведения ИВЛ с “жесткими” параметрами, c процентом кислорода в дыхательной смеси выше 40; 5. значительные флеботомические потери в течение первых 2 недель жизни (более 2мл/кг в сутки); 6.инфекционный процесс; 7. гемолиз. Наиболее частой из них является дефицит железа.

В нашем исследовании в подавляющем числе наблюдений (91,7%) препаратов железа, назначаемых внутрь в суточной дозе 2-3 мг/кг, было достаточно для формирования адекватного эритропоэза на фоне терапии эпокрином. При этом не происходило развития микроцитарной железодефицитной анемии. Однако в 4 (8,3%) случаях отмечены низкие величины MCH и MCHC, что свидетельствовало о наличии дефицита железа. Этому способствовали: экстремально низкая масса тела при рождении, запоздалое введение препаратов железа из-за позднего начала достаточного энтерального кормления и/или дисфункций желудочно-кишечного тракта, в связи с чем вынужденно прерывалось введение железа. Значительные потери железа были также связаны с большими флеботомическими потерями (более 2 мл/кг в сутки в первые 2 недели жизни) у маловесных детей. В связи с этим при невозможности дачи внутрь адекватного количества препаратов железа, в соответствии с данными ряда исследователей,данным неонатального детского госпиталя Окленда (США), исогласно Английской неонатальной фармакопее, предлагается использовать внутривенное введение железа декстрана (1мг/кг/сутки по элементарному железу).

При применении рЭП в течение 4-6 недель и больше, особенно у детей с экстремально низкой массой тела, а также при раннем назначении препарата (в первую неделю жизни), желателен подбор дозы железа с учетом возраста и под контролем насыщения трансферрина железом (НТЖ). В указанных исследованиях, в первую – вторую неделю жизни препараты железа назначали в дозе 3 мг/кг в сутки. При переходе на полное энтеральное питание доза увеличивалась до 6 мг/кг. При уровне НТЖ выше 30%, но ниже 80 % дозу железа не меняли, в случае если НТЖ становилось меньше чем 30%, доза увеличивалась до 9 мг/кг. Если НТЖ становилось более 80%, дачу препаратов железа временно отменяли.

Показания для проведения трансфузии эритроцитной массы с целью коррекции анемии у новорожденных детей.

На протяжении ряда лет единственным способом лечения тяжелой анемии при РАН являлась трансфузия цельной крови или эритроцитной массы. До настоящего времени трансфузия ЭМ при тяжелой анемии является основным методом терапии РАН.

Однако либеральная политика при решении вопроса о необходимости проведения трансфузии ЭМ, увеличивает частоту и объем переливаний. Это же в свою очередь приводит к подавлению эндогенной продукции ЭПО и эритропоэза. В связи с этим при проведении нами исследования использовались единые критерии для проведения трансфузии ЭМ при развивающейся анемии. Используемые нами показания – это модификация от 11.97. (Sola А.), основой которой являются Канадские и Американские рекомендации по переливанию крови новорожденным детям [Messer J. с соавт., 1993; Messer J. с соавт., 1998; Donato H. с соавт., 2000].

Рекомендации по переливанию крови:

Дата добавления: 2015-06-27