На живые организмы. Общие вопросы патогенеза

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ИОНИЗИРУЮЩИХ ИЗЛУЧЕНИЙ

Ионизирующее излучение представляет собой экстремальный фактор окружающей среды, последствия от воздействия которого на организм, на первый взгляд, неэквивалентны величине поглощаемой энергии. Действительно, летальная дозы для млекопитающих составляет 10 Гр. Поглощаемая же при этом тканями и органами животных энергия могла бы повысить их температуру всего на тысячные доли градуса.

Первым этапом развития лучевого поражения являются процессы взаимодействия энергии ионизирующих излучений с веществом клетки, которая наполовину состоит из воды, в результате чего образуются ионизированные и возбужденные атомы и молекулы. В дальнейшем они взаимодействуют между собой и с различными молекулярными структурами с образованием химически активных веществ [радиолиз воды с появлением свободных радикалов, ионов, ион-радикалов, например, Н⁺, ОН^-, особенно НО^-₂ (гидропероксид) и т.п., включая вторично-радикальные продукты]. Последствиями такого взаимодействия являются или разрывы связей или появление «сшивок» в молекулах, что ведет к их деформациям. Как результат, образуются химически активные вещества, не встречающиеся в нормальных условиях. Последующие этапы развития лучевого поражения проявляются нарушениями обмена веществ в биологических системах с изменением соответствующих функций. У высших организмов это протекает на фоне нейрогуморальной реакции на развитие нарушения. Явления, происходящие на начальных, физико-химических этапах лучевого воздействия, принято называть первичными, или пусковыми, поскольку именно они определяют весь дальнейший ход развития лучевых поражений.

Последующие этапы развития радиационного поражения молекулярных структур и наиболее радиочувствительных надмолекулярных образований сводятся к изменениям белков, липидов и углеводов. При облучении изменяется содержание свободных аминокислот в тканях за счет метионина и триптофана, что оказывают значимое влияние на белковый обмен и состояние ферментных систем.

К числу наиболее радиочувствительных процессов в клетке относится окислительное фосфорилирование, а самой высокой чувствительностью обладают дезоксирибонуклеиновые комплексы (ДНК клеточного ядра в комплексе со щелочными белками). Уже сравнительно небольшие дозы облучения приводят к выраженным физико-химическим изменениям нуклеопротеидов (дезагрегация молекул, распад солевых связей белка с нуклеиновой кислотой, деполимеризация нуклеиновых кислот). Такие изменения сопровождаются нарушением поверхностных свойств субмикроскопических структур, образованных этими молекулами, что ведет к нарушению упорядоченного расположения ферментов с активацией одних и угнетением других и, в свою очередь, изменяет нормальное соотношение между процессами распада и синтеза. После облучения происходит раннее угнетение синтетических процессов и активизация протеолитических ферментов.

Облучение приводит к окислению и распаду сахаров и липидов, в результате чего изменяются мукополисахариды, образуются органические кислоты, формальдегид, перекиси, которым и придают особо важное значение в развитии лучевого поражения. Обнаруживаются также изменения в липопротеинах внутриклеточных структур, в частности, в митохондриях и микросомах.

Действие ионизирующих излучений на клетку. Наиболее чувствительными к облучению органеллами клеток организма млекопитающих являются ядро и митохондрии. В ядрах наблюдаются разрывы хромосом, хромосомные аберрации и локальные мутации. Еще большей радиочувствительностью, чем ядра клеток, обладают митохондрии.

Эффект воздействия ионизирующего излучения на клетку – результат комплексных взаимосвязанных и взаимообусловленных преобразований. По современным представлениям, радиационное поражение клетки осуществляется в три этапа. На первом из них излучение действует на сложные макромолекулярные образования, ионизируя и возбуждая их. Поглощенная энергия может мигрировать по макромолекулам, реализуясь в слабых местах. В белках, вероятно, это SH- группы, в ДНК – хромофорные группы тимина, в липидах – ненасыщенные связи. Указанный этап повреждения может быть назван физической стадией лучевого воздействия на клетку.

Второй этап – химические преобразования. Они соответствуют процессам взаимодействия радикалов, белков, нуклеиновых кислот и липидов с водой, кислородом, радикалами воды и с биомолекулами и сопровождаются возникновением органических перекисей. Перекиси запускают быстро протекающие реакции окисления, которые приводят к появлению множества измененных молекул. В результате этого начальный эффект многократно усиливается. Радикалы, возникающие в слоях упорядоченно расположенных белковых молекул, взаимодействуют с образованием «сшивок», в результате чего нарушается структура биологических мембран. Повреждение мембран приводит к высвобождению ряда ферментов. Так, в результате нарушений мембран лизосом наблюдается увеличение активности ДНК-азы, РНК-азы, фосфатазы и других ферментов.

Нарушения, наступающие в результате высвобождения ферментов из клеточных органелл и изменения их активности, соответствуют третьему этапу лучевого поражения клетки – биохимическому. Основную роль в развитии радиационного эффекта играет повреждение надмолекулярных структур, обладающих высокой радиочувствительностью.

В зависимости от количества этих структур в клетках в определенной степени изменяется и их радиочувствительность. Так, при удвоенном количестве ДНК в клетке при облучении повышается содержание части ДНК в неповрежденном виде. Поэтому диплоидные клетки более устойчивы, чем гаплоидные. Уменьшение числа митохондрий повышает удельный вес поражения каждой из них, в результате чего радиочувствительность возрастает.

Радиочувствительность клеток в значительной мере зависит от скорости течения в них метаболических реакций. Клетки, которые отличаются высокими интенсивностью биосинтетических процессов, уровнем окислительного фосфорилирования и скоростью роста, обладают наивысшей степенью радиочувствительности по сравнению с клетками, пребывающими в стационарной фазе.

Высокая радиопоражаемость клеток, обладающих большой репродуктивной способностью, объясняется особенностями их обмена веществ, строением тех биокаталитических систем, которые связаны с процессом клеточного деления. Такими системами являются ферменты, катализирующие обмен нуклеопротеидов и нуклеиновых кислот, состояние которых и определяет процессы размножения клеток. Повреждение нуклеопротеидов, и в особенности дезоксирибонуклеиновой кислоты, лежит в основе нарушений клеточной регенерации у облученных. Наиболее ранимы клетки в период генерационного цикла, особенно в течение фазы синтеза и митоза. Облучение клетки в этом периоде сопровождается развитием локальных повреждений хромосомного аппарата. В зависимости от характера повреждения хромосом клетка или гибнет в процессе митоза (митотическая гибель), или не вступает в митоз (интерфазная гибель). Поврежденная клетка иногда завершает митоз, и образуются дочерние клетки, которые растут, не вступая в митоз, и образуют уродливые гигантские формы, столь часто встречающиеся при исследовании костного мозга облученных. Таким образом, снижение репродуктивной способности облученных клеток является причиной прогрессирующих нарушений кроветворения при лучевой болезни, приводящих в тяжелых случаях к опустошению кроветворных органов.

Конечный эффект облучения является результатом не только первичного повреждения клеток, но и последующих процессов восстановления. Значительная часть первичных повреждений в клетке возникает в виде так называемых потенциальных повреждений, которые могут реализоваться в случае отсутствия восстановительных процессов. Реализации этих процессов способствуют процессы биосинтеза белков и нуклеиновых кислот.

В оценке механизмов лучевой гибели клеток различают две формы: апоптоз и некроз. Апоптотическая гибель связывается с изменениями гена р53 и последующей активации каспаз, некротическая – с повышением проницаемости биологических мембран и набухание клеточных органелл.

Интерфазная гибель клеток при облучении по цитологическим показателям протекает в виде апоптоза. Роль дифференцировки в реализации интерфазной гибели клеток сравнивают с ролью митотических процессов в репродуктивной гибели.

Действие ионизирующих излучений на многоклеточный организм проявляется не только в реакциях и последствиях, развивающихся в отдельных клетках и тканях, но и благодаря теснейшим связям и переплетениям их физиологических функций в организме – в общих реакциях, присущих организму как единой сложной биологической системе.

На фоне первичных биофизических и биохимических превращений в организме с изменением биохимизма внутренней среды (токсемия) возникают начальные патофизиологические эффекты, состоящие из нарушений регуляторных функций, и в первую очередь нервных механизмов регуляции. Как уже указывалось, нервная система является наиболее реактивной в отношении радиационного воздействия, изменение ее функционального состояния обусловливается как непосредственным повреждающим действием излучений на структурные элементы центральной нервной системы, так и раздражением афферентных рецепторов, сопровождающимся возникновением патологической интероцептивной импульсации.

Влияние таких импульсов на характер и течение патологического процесса происходит при самом непосредственном участии эндокринных желез, и в особенности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Возникающее в ответ на облучение возбуждение центральных отделов нервной системы и, прежде всего, коры головного мозга, приводит к усиленному выделению адреналина, который оказывает стимулирующее влияние на переднюю долю гипофиза. Стимуляция гипофиза может осуществляться рефлекторным путем со стороны вегетативных центров гипоталамической области. Гормоны передней доли гипофиза вызывают активизацию деятельности коры надпочечников и развитие в первый момент после облучения гиперкортицизма. Вышеуказанные нейроэндокринные нарушения в начальном периоде лучевой болезни являются ведущими и составляют важное патогенетическое звено в развитии последующих прогрессирующих изменений в деятельности различных органов и тканей. Они сопровождаются, прежде всего, трофическими расстройствами, к числу которых должны быть отнесены такие проявления лучевой болезни, как нарушение сосудистой и тканевой проницаемости, некоторые изменения в системе, крови, обменные нарушения, снижение иммунной сопротивляемости, дистрофические изменения кожи.

Интегральный эффект биологического действия ионизирующих излучений на организм характеризуется развитием лучевого заболевания – острой или хронической лучевой болезни с ее полисиндромными проявлениями.

Следует подчеркнуть, что нейроэндокринные изменения играют большую роль не только в развитии и распространении реакций повреждения при лучевой болезни, но и в возникновении компенсаторных механизмов, направленных на восстановление нарушенных функций. Процессы восстановления при лучевой болезни начинаются сразу после прекращения радиационного воздействия и протекают одновременно с развитием эффектов повреждения. Соотношение между ходом дегенеративных и регенеративных изменений определяет характер функциональных и морфологических нарушений отдельных систем и органов и общую направленность течения процесса.

Облученный организм обладает способностью восстанавливать нарушенные функции, но при этом всегда остаются необратимые изменения, соответствующие 10% накопленной дозы облучения (так называемое необратимое поражение). Эти остаточные изменения являются основной причиной возникновения отдаленных (генетических и соматических) последствий радиационных поражений.

Процессы восстановления в известной степени зависят от дозы облучения: скорость восстановительных реакций пропорциональна дозе облучения.

При воздействии ионизирующих излучений возникают характерные патоморфологические изменения, которые схематически можно разделить на четыре группы:

1) дистрофические изменения в различных органах и тканях;

2) геморрагические проявления;

3) опустошение кроветворных органов;

Дата добавления: 2015-06-27