Механизмы ишемии и реперфузионных повреждений

Особенности архитектуры микроциркуляторного русла ворсинок кишечника делают их особенно восприимчивыми к гипоксии [8]. Каждая ворсинка снабжается через одну единственную центральную артерию, которая окружена "плащом" субэпителиальных ве-нул и капилляров, отводящих кровь от вершины ворсинки. Небольшое расстояние между этими сосудами и наличие противотока в них приводит к шунтированию кислорода в микроциркуляторном русле, особенно при снижении скорости кровотока, возникающем при геморрагическом, кардиогенном и септическом шоке [2,8,13,14]. Перфузия в желу­дочно-кишечном тракте может в последующем снижаться под воздействием ренин-ангиотензиновой системы, вызывающей вазоконстрикцию во внутренних органах [5,15,16].

Метаболические последствия ишемии проявляются прогрессивным сокращением продукции аденозинтрифосфата (АТФ) несмотря на постоянное использование этого энергоемкого фосфата. Для поддержки внутриклеточного уровня АТФ происходит акти­визация анаэробного гликолиза, что приводит к развитию внутриклеточного ацидоза. Энергоемкие фосфаты деградируют до аденозина, который после быстрой диффузии в интерстициальное пространство метаболизируется до инозина и гипоксантина, где ста­новится главным источником реактивных метаболитов кислорода [11]. В эксперимен­тальной модели на животных с неокклюзионной ишемией кишечника двухчасовой период ишемии снижал концентрацию АТФ на 40% с последующим увеличением концентрации аденозина монофосфата и гипоксантина в ткани кишечника [7].

Реперфузия ишемизированного кишечника приводит к генерированию токсичных сво­бодных радикалов кислорода в результате взаимодействия молекулярного кислорода с гипоксантином и ксантином, возникающими в результате деградации пуринов [11,18]. Эти реактивные метаболиты кислорода вызывают повреждения, известные как реперфу-зионные повреждения [18-20]. Более того, полиморфноклеточные нейтрофилы сами по себе генерируют реактивные кислородные метаболиты и напрямую взаимодействуют с эндотелиальными клетками сосудов, что ведет к микроциркуляторным нарушениям ки­шечника и затем к утрате барьерной функции по отношению к интралюминальным токси­ческим бактериальным продуктам [5,19].

В нормальных условиях ксантин-дегидрогеназа (XDH) является ферментом, ответст­венным за деградацию гипоксантина до мочевой кислоты, т.е. за последний этап мета­болизма пуринов. В неишемизированных клетках XDH использует никотинамид-аденин-динуклеотид (NAD+) вместо молекулярного кислорода в качестве акцептора электронов в реакции преобразования NAD+ в NADH. В состоянии ишемии тканей ксантин-дегидрогеназа конвертируется в реактивные метаболиты кислорода с образованием ксантин оксидазы (ХО) [12,21]. Два различных пути корверсии в ксантин оксидазу (обра­тимая оксидация или необратимый протеолизис) реализуются по-разному в различных тканях, хотя объем конверсии пропорционален продолжительности ишемии [21].

При ишемии наблюдается накопление гипоксантинов, которое происходит в результа­те деградации пуринов, а также метаболизирования их ксантин-оксидазой. При реперфузии кишечника также включаются другие субстраты ферментов (молекулярный кисло­род) и ХО деградирует гипоксантин до мочевой кислоты [17]. После восстановления кровотока электроны переносятся не к NAD+, а к молекулярному кислороду. В результа­те происходит формирование супероксидных радикадов (02-) или перекиси водорода Н₂О2- Присутствие этих двух реактивных кислородных метаболитов характерно и для фи­зиологических условий, однако здесь они контролируются внутриклеточными антиоксидантными механизмами, такими как супероксид-дисмутаза и каталаза (Табл. 1).

При ишемии образование большого количества супероксида кислорода и перекиси водорода делает данный защитный механизм неэффективным. Кроме всего прочего эти два радикала являются предшественниками гидроксильных радикалов (НО), которые яв­ляются самыми окисляющими агентами и, вероятно, несут основную ответственность за развитие клеточных повреждений при реперфузии [12,18,20]. Образование гидроксиль­ных радикалов посредством реакции Haber-Weiss также встречается в физиологических условиях, но весьма незначительно. При реперфузии данная реакция ускоряется благо­даря присутствию ионов переходных металлов железа и меди, которые высвобождаются при ишемии и содержат непарные электроны, действующие в качестве матрицы для формирования гидроксильных радикалов [18,22].

В данной схеме супероксидные радикалы редуцируют перекись водорода до радика­лов водорода. Наблюдения, свидетельствующие о том, что сильнодействующий реагент хелатного железа десферроксамин прерывает образование гидроксильных радикалов, наглядно демонстрируют роль железа в возникновении реперфузионных осложнений.

Другим метаболитом кислорода, образующимся в результате реакции окиси азота (NO) и супероксида, является пероксинитрит (ONOO-). Окись азота, извлекаемая из эн­дотелия сосудов, которая обладает сосудорасширяющим, антиадгезивным и антитром-бообразующим действиями и активизируется супероксидом, в данном случае выступает ' в роли защитника против реперфузионных повреждений [12,23].

Ингибиторы ксантин-оксидазы аллопуринол, оксипуринол и птерина альдегид также, уменьшают степень повреждения в ишемизированном кишечнике [12,24,25].

Рис. 1. Реакция между полиморфноклеточными нейтрофилами (ПМН) и эндотелиальными клетками (НЭ) играет существенную роль в ишемическом/ реперфузионном повреждении. РМК-реактивные метаболиты кислорода, МКАФ-1=межклеточные адгезивные молекулы 1, ГК=гипоксантины, CD-11/CD-18-лейкоцитарные адгезивные гликопротеины.

Дата добавления: 2014-01-03