Студопедия

КАТЕГОРИИ:


Архитектура-(3434)Астрономия-(809)Биология-(7483)Биотехнологии-(1457)Военное дело-(14632)Высокие технологии-(1363)География-(913)Геология-(1438)Государство-(451)Демография-(1065)Дом-(47672)Журналистика и СМИ-(912)Изобретательство-(14524)Иностранные языки-(4268)Информатика-(17799)Искусство-(1338)История-(13644)Компьютеры-(11121)Косметика-(55)Кулинария-(373)Культура-(8427)Лингвистика-(374)Литература-(1642)Маркетинг-(23702)Математика-(16968)Машиностроение-(1700)Медицина-(12668)Менеджмент-(24684)Механика-(15423)Науковедение-(506)Образование-(11852)Охрана труда-(3308)Педагогика-(5571)Полиграфия-(1312)Политика-(7869)Право-(5454)Приборостроение-(1369)Программирование-(2801)Производство-(97182)Промышленность-(8706)Психология-(18388)Религия-(3217)Связь-(10668)Сельское хозяйство-(299)Социология-(6455)Спорт-(42831)Строительство-(4793)Торговля-(5050)Транспорт-(2929)Туризм-(1568)Физика-(3942)Философия-(17015)Финансы-(26596)Химия-(22929)Экология-(12095)Экономика-(9961)Электроника-(8441)Электротехника-(4623)Энергетика-(12629)Юриспруденция-(1492)Ядерная техника-(1748)

Белковые токсины – экзотоксины

Бактериальные токсины

Токсические вещества, синтезируемые бактериями, по своей природе относятся к белкам и липополисахаридам. Липополисахариды (ЛПС) – эндотоксины, локализуются в клеточной стенке бактерий и освобождаются только после их разрушения. Токсические вещества белковой природы подразделяются на полностью секретируемые (экзотоксины), частично секретируемые и несекретируемые.

Способность бактерий образовывать белковые токсины называется токсигенностью.Установлено, что у одних видов бактерий – (Сorynebacterium diphtheriae, Staph. aureus) гены токсигенности (tox+ -ген) локализованы в ДНК умеренного фага, у других (E. соli, B. anthracis) – в плазмидах, у холерного вибриона – в хромосоме.

Образование токсина не является обязательным видовым признаком, т.к. все известные токсигенные бактерии могут существовать, не продуцируя токсины. В настоящее время описано свыше 80 белковых токсинов, которые отличаются друг от друга по молекулярной массе, химической структуре, клеточным «мишеням» макроорганизма и биологической активности.

Одни из них являются термолабильными, другие относительно термостабильными. Так, например, термолабильный дифтерийный токсин, гистотоксин, разрушается при 60 0С в течение часа, а столбнячный – в течение 20 мин. Термостабильные токсины клостридий ботулизма Cl. botulinum, кишечной палочки, стафилококков могут переносить кратковременное кипячение.

Биологическая активность белковых токсинов проявляется в специфичности токсического действия, антигенных и иммуногенных свойствах. Специфичность токсического действия определяется избирательной фиксацией токсина на рецепторах клеток-«мишеней» определенных тканей (эпителиальной, нервной и др.) организма человека и животных.

Итак, патогенные бактерии продуцируют загадочные субстанции, которые прямо или косвенно оказывают токсическое действие на клетки и организм хозяина. Экзотоксины – это секретируемые микробные протеины, обычно ферменты, которые убивают клетки хозяина в исключительно маленьких концентрациях.

При многих инфекционных болезнях токсины, действительно, определяют их основные симптомы. Это дифтерия, коклюш, холера, сибирская язва, ботулизм, столбняк, гемолитический уремический синдром и др. Например, при дифтерии сами коринебактерии не проникают за пределы входных ворот инфекции. За счет дифтерийных экзотоксинов создаются условия для возникновения дифтерического воспаления в месте проникновения возбудителя в организм и развитие различных органных поражений с нарушением функций и структуры жизненно важных органов и систем организма.

Организация и механизм действия токсической молекулы. Большинство белковых токсинов представляют собой А-В структуру. Эта структура предполагает наличие двух компонентов – В-субъединицы, которая участвует в связывании токсина с рецептором на поверхности клетки хозяина и способствует транспортировке токсина в клетку хозяина; и А-субъединицы – проявляющей энзиматическую (токсическую) активность в клетке хозяина. Структура В-доменов зависит от структуры рецепторов-мишеней, с которыми взаимодействует токсин.



По механизму действия все токсины подразделяют на 5 типов:

Порообразующие токсины повреждающие мембрану (образование трансмембранных пор, приводящих клетку к лизису);

Ингибирующие синтез белка (субстратами для этих токсинов служат факторы элонгации и рибосомальная РНК);

Генерирующие образование вторичных мессенджеров (посредников) – например, цитотоксический некротический фактор (CNF);

Протеолитическиетоксины-эти самые токсичные токсины имеют и наиболее сложную молекулу;

Активаторы иммунного ответа – действуют непосредственно на Т- клетки и антигенпрезентирующие клетки иммунной системы.

 
 


1. Порообразующие токсины. К ним относят бактериальные токсины, функционирующие посредством вставки в плазматическую мембрану хозяина и формирующие в ней трансмембранные поры, приводящие клетку к лизису. Механизм их действия хорошо изучен на примере альфа-токсина S.aureus, рассматриваемого как прототип пороформирующего цитотоксина. Стафилококковый альфа-токсин является цитолитическим в отношении различных типов клеток. К другим членам RTX-семейства относят гемолизин E.coli (HlyA), аденилатциклазу Bordetella pertussis (коклюшный), лейкотоксин Pasterella haemolitica.

Порообразующие токсины повышают проницаемость поверхностной мембраны эритроцитов (гемолизины) и лейкоцитов (лейкоцидины), вызывая гемолиз эритроцитов и разрушение лейкоцитов. Образование поры включает целый каскад вторичных реакций, приводящих к другим патологическим последствиям (активация эндонуклеаз, высвобождение цитокинов и медиаторов воспаления и др.).

2. Ингибирующие синтез белка. Субстратами для этих токсинов служат факторы элонгации и рибосомальная РНК. Дифтерийный токсин и экзотоксин A псевдомонад являются специфическими АДФ-рибозилтрансферазами, которые рибозилируют фактор элонгации 2 и, таким образом инактивируя его, подавляют синтез белка в клетках. Шигатоксин (Stx-токсин), так же называемый веротоксином, продуцируется Shigella dysenteriae первого серотипа и сравнительно недавно появившимися Stx-продуцирующими штаммами E. coli (STEC). Stx-токсины имеют типичную А-В структуру: энзиматически активную А-субъединицу, нековалентно связанную с 1-5 В-субъединицами. В результате действия этих токсинов происходят структурные изменения в рибосомальной РНК, синтез белка прекращается и клетка гибнет.

3. Генерирующие образование вторичных мессенджеров (посредников) цитонекротические факторы(CNF1). Бактериальные токсины могут влиять на функцию отдельных белков эукариотической клетки, непосредственно не приводя ее к гибели. Для этого они активируют так называемых вторичных посредников, которые способны в большой степени усиливать и искажать клеточную реакцию на внеклеточные сигналы, нарушая клеточное деление. Цитотоксиныблокируют синтез белка на субклеточном уровне, нарушают клеточное деление. Например, дифтерийный гистотоксин, токсин синегнойной палочки выводят из строя фермент трансферазу 2, ответственную за наращивание полипептидной цепи на рибосоме. К этому типу принадлежат токсины с энтеропатогенной активностью и дермонекротоксины, поражающие соответствующие ткани и органы.

Эукариотические клетки, подвергнутые воздействию CNF1, приобретают характерный вид. У них наблюдается «рифление» мембраны, формируется локальное сжатие актиновых нитей. Репликация ДНК при отсутствии клеточного деления, приводит к образованию многоядерных клеток. Внутрикожное введение CNF1 вызывает длительное воспаление и образование некротического очага.

4. Протеолитические токсины (протеазы). Ботулинический и столбнячный токсины (оба цинк-металлоэндопротеазы), в опытах на животных обнаруживают наименьшую из известных LD50. Удивительно, насколько различную клиническую картину дают поражения этими токсинами, имеющими столь значительное сходство в структуре, энзиматической активности и мишенях среди клеток нервной системы, но при этом различающиеся путями проникновения в макроорганизм. Например, ботулинический токсин проникает в организм энтерально и вызывает вялые параличи периферических нервов. Столбнячный же токсин, образуясь на поверхностях ран, колонизированных Clostridium tetani, приводит к спастическим параличам через поражение ЦНС.

Летальный фактор B.anthracis также относится к разряду протеаз.

5. Активаторы иммунного ответа. Самое большое семейство токсинов данного типа называют токсинами-суперантигенами (PTSAg). Они могут действовать непосредственно на Т-клетки и антигенпрезентирующие клетки иммунной системы. Это приводит к массивной пролиферации более 20% периферических Т-клеток.

Следствием Т-клеточной экспансии является массивное высвобождение интерлейкинов (1, 2 и 6 типов), гамма-интерферона, факторов некроза опухолей (альфа и бета) и др. Совместно эти цитокины вызывают гипотензию, высокую температуру и диффузные эритематозные высыпания. Токсины данного типа характерны для случайных и факультативных паразитов.

Иммуногенные свойства белковых токсинов проявляются в способности вызывать иммунный ответ со стороны макроорганизма, в частности, индуцировать синтез специфических антител – антитоксинов, нейтрализующих гомологичный токсин.

Отличительной особенностью ряда белковых токсинов, например, столбнячного, дифтерийного, ботулинического, является их способность под действием 0,5 – 0,4% формалина и при температуре – 38–50 0С утрачивать свою ядовитость, сохраняя при этом иммуногенные свойства. Такие токсины получили название анатоксинов. Они применяются в качестве вакцин для профилактики и лечения одноименных заболеваний.

 

Таким образом, свойства экзотоксинов сводятся к следующему:

состоят из белковых веществ,

обладают свойствами ферментов, некоторые получены даже в кристаллическом виде;

легко диффундируют из клетки в окружающую среду;

высокотоксичны,

характеризуются избирательным поражением клеток некоторых органов и тканей,

в основном термолабильны,

обладают антигенными свойствами,

под действием формалина переходят в анатоксин.

Эндотоксины(только у Гр-)

Эндотоксины прочно связаны с телом бактериальной клетки. Свойство бактерий образовывать токсические вещества, вызывающие симптомы интоксикации, в том числе выделять в окружающую среду при их разрушении эндотоксины, называется токсичностью.В отличие от белковых токсинов, эндотоксины термостабильны и образуются Гр- бактериями, выделяясь в окружающую среду только после гибели бактериальной клетки. Это возбудители брюшного тифа, паратифов, гонореи, бруцеллеза, туляремии, менингита и многие др. патогенные Гр- бактерии. Это сложные белковолипополисахаридные комплексы, которые в лабораторных условиях можно получить путем экстракции трихлоруксусной кислотой.

В отличие от белковых токсинов, они

термостабильны;

не обладают органотропностью;

не обладают специфичностью действия;

менее токсичны;

невозможно получение анатоксинов.

Симптомы интоксикации при заболеваниях, вызванных Гр- микробами, однотипны и связаны с действием образующихся медиаторов воспаления. ЛПС запускает синтез более 20 различных биологически активных веществ, которые обусловливают патогенез эндотоксикоза и обладают пирогенным действием. Основной точкой приложения являются макрофаги.

Эндотоксины менее токсичны, поражают организм в больших дозах, скрытый период у них исчисляется часами, избирательное действие выражено слабо. Они термоустойчивы, некоторые эндотоксины выдерживают кипячение и автоклавирование.

При введении больших доз вызывают стандартную реакцию: наблюдается угнетение фагоцитоза, слабость, одышка, расстройство кишечника, понижение температуры, падение сердечной деятельности. У людей поступление эндотоксина в кровяное русло приводит к лихорадке, лейкопении, гипогликемии, гипотонии. Большие дозы эндотоксина могут привести к токсико-септическому шоку.

Небольшие дозы эндотоксина, образующиеся постоянно представителями нормальной микрофлоры тела человека в кишечнике, оказывают благоприятное стимулирующее воздействие на клетки иммунной системы макроорганизма, что ведет к повышению неспецифической защиты макроорганизма, усилению его устойчивости к инфекционным заболеваниям и увеличению противоопухолевой активности клеток. В отличие от белковых токсинов, из эндотоксинов нельзя получить анатоксины.

Резюме о патогенности

Таким образом, патогенность носит сложный полидетерминантный характер. Основными материальными носителями патогенности микробов являются морфологические структуры клетки, ферменты и токсины. В макроорганизме они оказывают не изолированное, а комплексное воздействие. Например, нейраминидаза холерного вибриона способствует адгезии возбудителя к эпителиальным клеткам слизистой оболочки тонкого кишечника и взаимодействию его энтеротоксина с ганглиозидными рецепторами клеток, а гемоцитолизин, образуя каналы в мембранах клеток, ведет их к осмотическому повреждению и делает аденилатциклазу клеточных мембран более доступной.

Один и тот же фактор патогенности может участвовать в различных фазах инфекционного процесса, а в одной и той же фазе могут участвовать различные факторы патогенности. Например, капсулы бактерий способствуют их адгезии, препятствуют фагоцитозу и экранируют компоненты клетки, активирующие комплемент по альтернативному пути. Эндотоксин и инвазивные белки Гр- кишечных палочек не только способствуют их инвазии и развитию симптомов интоксикации, но и защищают бактерии от действия соляной кислоты и ферментов в желудке.

<== предыдущая лекция | следующая лекция ==>
| Белковые токсины – экзотоксины

Дата добавления: 2014-01-03; Просмотров: 1222; Нарушение авторских прав?;


Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет



ПОИСК ПО САЙТУ:


Читайте также:



studopedia.su - Студопедия (2013 - 2017) год. Не является автором материалов, а предоставляет студентам возможность бесплатного обучения и использования!
Генерация страницы за: 0.102 сек.