ТЕМА: Анализ качества лекарственных средств из группы моно- и бициклических терпенов и их синтетических аналогов

ЗАНЯТИЯ № 4-5

При выполнении лабораторной работы необходимо строго соблюдать правила безопасной работы в химической лаборатории.

ЛАБОРАТОРНАЯ РАБОТА

Каждый студент индивидуально проводит анализ качества одного из изучаемых лекарственных средств согласно требованиям ГФУ, АНД или МКК с использованием графологической структуры анализа. Результаты анализа оформляются в виде протокола по установленной форме. Студентом делается вывод о доброкачественности проанализированного лекарственного средства.

УИРС: Каждый студент на основе физических, физико-химических и химических свойств решает вопрос идентификации предложенного лекарственного средства как неизвестной задачи. Кроме того, студент проводит количественное определение данного лекарственного средства различными методами, давая им сравнительную характеристику. Результаты анализа оформляются в виде протокола по установленной форме. Студентом делается вывод о доброкачественности проанализированного лекарственного средства.

7. НАГЛЯДНЫЕ ПОСОБИЯ, ТЕХНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ОБУЧЕНИЯ И КОНТРОЛЯ:

7.1. Табличный фонд по теме занятия.

7.2. Набор образцов лекарственных веществ и лекарственных форм.

7.3. Набор реактивов и титрованных растворов, необходимых для проведения испытаний согласно ГФУ, АНД и МКК.

7.4. Набор приборов для инструментального анализа лекарственных средств: рефрактометр, поляриметр, фотоэлектроколориметр, УФ-спектрофотометр, колонка для ионообменной хроматографии, хроматографическая камера и пластинки для тонкослойной хроматографии, потенциометр.

7.5. Набор химической посуды для проведения анализа: пробирки, колбы, пипетки, цилиндры, бюретки и др.

7.6. Вспомогательное оборудование и инвентарь для анализа: бюксы стеклянные, штативы, водяные бани, газовые горелки, разновес технический, разновес аналитический, весы ручные аптечные, весы аналитические, электроплитки, фарфоровые чашки.

7.7. Учебные пособия, Государственная фармакопея Украины.

7.8. Технические средства обучения и контроля:

Ø карточки для выяснения исходного уровня знаний и умений;

Ø контрольные вопросы и тесты.

2. ЦЕЛЬ: Овладеть методами анализа лекарственных средств из группы терпенов.

3. ЦЕЛЕВЫЕ ЗАДАЧИ:

3.1. Изучить строение, номенклатуру, синонимы, физико-химические свойства, источники и методы получения лекарственных средств из группы терпенов и их синтетических аналогов.

3.2. Изучить методы анализа рассматриваемой группы лекарственных средств согласно ГФУ, АНД, МКК.

3.3. Предложить и обосновать возможные методы идентификации и количественного определения, исходя из строения лекарственных средств изучаемой группы.

3.4. Изучить специфические примеси, а также методы испытаний на чистоту данной группы веществ.

3.5. Рассмотреть особенности проведения анализа лекарственных средств из группы терпенов и их синтетических аналогов с использованием физических, физико-химических и химических методов.

3.6. Научиться проводить анализ качества рассматриваемой группы лекарственных средств с использованием физических, физико-химических и химических методов.

3.7. Трактовать и давать правильную оценку полученным результатам анализа, делать вывод о качестве анализируемых веществ.

3.8. Объяснять особенности хранения лекарственных средств из группы терпенов и их синтетических аналогов, исходя из их физико-химических свойств.

3.9. Изучить и соблюдать правила безопасной работы в химической лаборатории.

Терпены – класс преимущественно ненасыщенных углеводородов, молекулы которых содержат различное число связанных между собой остатков изопрена:

Изопрен (2-метилбутадиен-1,3)

Общая формула всех терпенов кратна числу изопреновых звеньев, т.е. (C₅H₈)_n, где n≥2 (n обычно лежит в пределах от 2 до 8). Сам изопрен (n = 1) не принято относить к терпенам (рассматривается как алкадиен).

Терпены – это природные органические вещества, т.н. вторичные растительные метаболиты. В больших количествах терпены содержатся в растениях семейства хвойные, во многих эфирных маслах – мяты, розы, лимона, лаванды и др.

При изучении терпенов установлено, что изопреновые звенья в их молекулах связаны между собой по типу «голова к хвосту» («изопреновое правило», Л. Ружичка, 1921 г.). Разветвленный конец (с метильной группой) изопреновой единицы рассматривают как «голову», а неразветвленный – как «хвост».

Рис. 1. Варианты изображения формулы гераниола

Это не является строгим, т.к. известны нерегулярные изопреноиды, образованные по типу «голова к голове» или «хвост к хвосту» (например, при образовании тритерпенов (С₃₀) и тетратерпенов (С₄₀) димеризация идет по типу «хвост к хвосту»). Однако, данное правило помогло выяснить строение многих терпенов и родственных им соединений.

В зависимости от количества изопреновых остатков в молекуле выделяют следующие группы терпенов:

Ø Монотерпены C₁₀H₁₆, (C₅H₈)₂, 2 изопреновых фрагмента;

Ø Сесквитерпены (полуторатерпены), C₁₅H₂₄, (C₅H₈)₃, 3 изопреновых фрагмента;

Ø Дитерпены, C₂₀H₃₂, (C₅H₈)₄, 4 изопреновых фрагмента;

Ø Тритерпены, C₃₀H₄₈, (C₅H₈)₆, 6 изопреновых фрагмента;

Ø Тетратерпены, C₄₀H₆₀, (C₅H₈)₈, 8 изопреновых фрагмента;

Ø Политерпены – соединения с большим числом изопреновых фрагментов (C₅H₈)_n, где n≥8.

Кислородсодержащие производные терпенов – терпеноиды – по характеру функциональных групп разделяют на спирты, альдегиды, кетоны, сложные эфиры, кислоты и т.д.

Молекулы терпенов могут быть ациклическими (с открытой цепью углеродных атомов) и циклическими (моноциклическими, бициклическими и т.д.).

Ациклические монотерпены относятся к типу 2,6-диметилоктана и могут иметь три, две или одну двойную связь. Они представлены углеводородами (мирцен и его изомер оцимен), спиртами (гераниол, линалоол, цитранелол), альдегидами (цитраль, цитронеллаль).

Рис. 2. Принципиальное строение ациклических монотерпенов, производных 2,6-диметилоктана: мирцен (I), оцимен (II), β-линалоол (III), цитраль (IV)

Моноциклические монотерпены относятся к типу п -ментана. Из ненасыщенных углеводородов типа ментана наиболее распространены лимонен, α-, β- и γ-терпинен, α- и β-феландрен и др.

В составе эфирных масел часто встречаются кислородсодержащие производные ментана: спирты (ментол, терпинеол), кетоны (ментон, пулегон, карвон), окиси (цинеол) и перекиси (аскаридол).

Рис. 3. Принципиальное строение моноциклических монотерпенов типа ментана: α-терпинен (I), лимонен (II), терпинеол (III), ментон (IV), 1,8-цинеол (V), аскаридол (эвкалиптол) (VI)

Бициклические монотерпены имеют два конденсированных неароматических кольца. В зависимости от строения углеводорода их делят на типы: туйана, карана, пинана, камфана, фенхана и пр.

Рис. 4. Принципиальное строение бициклических монотерпеноидов типа туйана: туйан (I), туйол (II), туйон (III), сабинен (IV), сабинон (V)

Рис. 5. Принципиальное строение бициклических монотерпеноидов типа карана: каран (I), Δ³-карен (II), Δ⁴-карен (III)

Рис. 6. Принципиальное строение бициклических монотерпеноидов типа пинана: пинан (I), α-пинен (II), β-пинен (III)

Рис. 7. Принципиальное строение бициклических монотерпеноидов типа камфана: камфан (I), борнеол (II), (+)-камфора (III), (-)-камфора (IV)

Ациклические сесквитерпены состоят из трех С₅-единиц по изопреноидному правилу «голова к хвосту».

Рис. 8. Принципиальное строение ациклических сесквитерпенов: фарнезен

Моноциклические сесквитерпены – это соединения с циклогексановым одним незамкнутым гидроароматическим кольцом и двумя-четырьмя двойными связями. Распространены в природе соединения бисаболана (лимон, ромашка, имбирь, виды сосны), гумулана (хмель), элемана (аир).

Рис. 9. Принципиальное строение моноциклических сесквитерпенов: бисаболан (I), γ-бисаболен (II), α-бисаболол (III)

Бициклические сесквитерпены имеют два конденсированных углеводородных кольца с 2-4 двойными связями. По строению колец и типом конденсации или связи сесквитерпены делят на группы, основными из которых являются кадинан, эвдесман и гвайан:

Рис. 10. Принципиальное строение бициклических сесквитерпенов: кадинан (I), эвдесман (II), гвайан (III)

Терпены весьма реакционноспособны: легко окисляются на воздухе, особенно на свету, часто превращаясь при этом в кислородсодержащие соединения; при нагревании изомеризуются (прежде всего при взаимодействии с кислыми агентами); диспропорционируют в присутствии катализаторов (Pd, Pt, Ni); по двойным связям легко гидрируются, гидратируются, присоединяют галогены, галогеноводороды, органические кислоты и т. д. При сильном нагревании без доступа воздуха (400-500°С) кольца терпенов раскрываются, причем из бициклических терпенов можно получить моноциклические и даже алифатические. При нагревании до 700 °С и выше все терпены разлагаются с образованием сложной смеси продуктов (изопрен, ароматические углеводороды и др.).

Терпеноиды являются активными участниками обменных процессов, протекающих в растениях. Некоторые терпеноиды регулируют активность генов растений, участвуют в фотохимических реакциях. Углеродные цепи ряда терпеноидов являются ключевыми промежуточными продуктами в биосинтезе сте­роидных гормонов, холестерина, ферментов, витаминов Д, Е, К, желчных кислот. Растительные терпеноиды имеют широкий спектр биологического действия и поэтому представляют интерес для поиска новых лекарственных препаратов.

Лекарственные средства из группы терпеноидов классифицируют по количеству циклов на моноциклические (ментол рацемический, левоментол, валидол, терпингидрат); бициклические – (камфора, камфора рацемическая, бромкамфора, кислота сульфокамфорная, сульфокамфокаин), 3-я группа препаратов представлена моноциклическим дитерпеном – ретинола ацетатом (витамин А).

Терпены являются одной из важнейших групп душистых веществ, широко применяемых в качестве компонентов парфюмерных смесей и отдушек в косметической промышленности.

Душистые вещества – органические соединения с характерным запахом, применяемые как пахучие компоненты в производстве парфюмерных и косметических изделий, мыла, косметических моющих средств, косметических и других продуктов.

Обширный экспериментальный материал о связи между запахом вещества и структурой его молекулы (тип, число, положение функциональных групп, разветвленность, пространственная структура количество кратных связей и др.) пока недостаточно изучено, чтобы на основании этих данных можно было предсказать запах вещества. За последние столетие выдвинуто порядка 30 теорий, в которых предпринята попытка объяснить природу запаха и его зависимость от свойств душистого вещества. Наиболее известные следующие:

Ø стереохимическая теория (рассматривает молекулы душистого вещества как жесткие стереохимические модели, а их взаимодействие с рецептором описывает на основании исключительно геометрических факторов),

Ø волновая теория (постулирует, что запах определяется спектром колебательных частот молекул в диапазоне волн 500-50 см^–1),

Ø теория функциональных групп (природа запаха зависит от общего профиля молекулы и наличия функциональных групп).

Однако ни одна из этих (и многих других теорий) не позволяет успешно предсказать запах вещества. Согласно современным представлениям, восприятие душистого вещества и узнавание запаха на клеточном уровне не отличается принципиально от восприятия других химических сигналов и реализуется посредством общих молекулярных механизмов.

Рис. 11. Соединения из группы терпенов, применяемые в качестве душистых веществ или являющиеся их предшественниками: мирцен (I), гераниол (II), линалоол (III), мирценол (IV), фарнезол (V), гераниаль (VI), нераль (VII), жасмон (VIII)

Мирцен (I) – (2-метил-6-метилен-2,7-октадиен), бесцветная жидкость с приятным ароматом, растворим в этаноле, не растворим в воде, легко окисляется на воздухе и при нагревании, получают дегидратацией линалоола или пиролизом β-пинена при 600-700 °С. Для идентификации мирцена обычно получают его тетрабромид (т.пл. 95-96 °С) или аддукт с малеиновым ангидридом. Является ключевым исходным веществом для получения многих душистых веществ.

Гераниол (II) – (3,7-диметил- транс -2,6-октадиен-1-ол), бесцветная или светло-желтая жидкость с ароматом розы, растворим в этаноле, плохо растворим в воде. Содержится (преимущественно в виде эфиров) в гераниевом, цитронелловом, розовом, лемонграссовом и др. эфирных маслах. В промышленных масштабах чаще всего получают синтетически, используя в качестве исходного вещества мирцен. Применяют в качестве компонента парфюмерных композиций и отдушек.

Линалоол (III) – (3,7-диметил-1,6-октадиен-3-ол), бесцветная жидкость с ароматом ландыша, растворим в этаноле, плохо растворим в воде. Содержится в гераниевом, бергамотовом, лавандовом, кориандровом и др. эфирных маслах. В промышленных масштабах получают, главным образом, химической модификацией α-пинена.

Рис. 12. Получение линалоола из α-пинена

Линалоол находит широкое применение в качестве компонента парфюмерных композиций, отдушек, служит сырьем для получения ряда других душистых веществ, используется для получения витамина Е и некоторых других лекарственных препаратов.

Мирценол (IV) – (2-метил-6-метилен-7-октен-2-ол), бесцветная жидкость с фруктовым запахом, растворима в этаноле и органических растворителях, не растворим в воде. Содержится в китайском лавандовом масле и некоторых других растениях. В промышленных масштабах получают синтетически. Применяют в качестве компонента парфюмерных композиций и отдушек.

Фарнезол (V) – (3,7,11-триметил-2,6,10-додекатриен-1-ол), бесцветная вязкая жидкость, при сильном разбавлении имеет запах ландыша. Содержится в неролиевом, цитронероловом, розовом и др. эфирных маслах. Получают выделением из эфирных масел. Применяют как компонент парфюмерных композиций и фиксатор запаха.

Цитраль – представляет собой смесь геометрических изомеров 3,7-диме­тил-2,6-октадиен-1-аля (структуры VI и VII), гераниаля и нераля соответственно. В природном цитрале преобладает гераниаль (до 90%). Содержится в лемонграссовом, лимонном, эвкалиптовом и др. эфирных маслах. В промышленных масштабах получают как природным, так и синтетическим методами. Для идентификации получают семикарбазоны или 2,4-динитрофенилгидразоны, которые имеют точные температуры плавления. Применяют как компонент парфюмерных композиций и пищевых эссенций, в качестве противовоспалительного и антисептического средства, а также как исходное вещество для синтеза многих душистых соединений.

цис-Жасмон (VIII) – [3-метил-2-(2- цис -пентен-1-ил)-2-циклопентен-1-он], бесцветная или слегка желтоватая маслянистая жидкость с запахом жасмина, растворима в этаноле и органических растворителях, не растворим в воде. Содержится в масле цветков жасмина (источник промышленного получения), неролиевом, апельсиновом и др. эфирных маслах. Используется для приготовления парфюмерных композиций, пищевых эссенций.

4. ПЛАН И ОРГАНИЗАЦИОННАЯ СТРУКТУРА ЗАНЯТИЙ:

4.1. Организационные вопросы – 3 минуты.

4.2. Постановка цели занятия и мотивация изучения темы занятия (вступительное слово преподавателя) – 7 минут.

4.3. Инструктаж по безопасным условиям проведения лабораторной работы – 5 минут.

4.4. Контроль и коррекция исходного уровня знаний-умений – 35 минут.

4.5. Организация самостоятельной работы студентов (целевые указания преподавателя, техника безопасности) – 5 минут.

4.6. Лабораторная работа и оформление протоколов– 110 минут.

4.7. Итоговый контроль: проверка результатов лабораторной работы и протоколов – 10 минут.

4.8. Заключительное слово преподавателя, указания к следующему занятию – 5 минут.

5. ЗАДАНИЕ ДЛЯ САМОПОДГОТОВКИ СТУДЕНТОВ:

5.1. Повторить теоретический материал из курсов органической и аналитической химии по данной теме.

5.2. Изучить программный материал по теме занятия согласно вопросам, приведенным ниже.

Учебные вопросы для самоподготовки студентов

1. Определение понятий «терпены», «терпеноиды». Общая характеристика, строение, классификация, распространение в природе.

2. Химическое строение, номенклатура, синонимы лекарственных веществ из группы терпенов.

3. Охарактеризовать физико-химические свойства, источники и методы получения лекарственных средств из группы терпенов.

4. Обосновать использование химических и инструментальных методов в анализе качества лекарственных средств из группы терпенов.

5. Константы оптической активности как показатели качества лекарственных средств из группы терпеноидов.

6. Лекарственные средства из группы терпеноидов. Строение, номенклатура, источники и методы получения, характеристика физико-химических свойств. Идентификация, испытания на чистоту, количественное определение. Приведите соответствующие уравнения реакций, расчетные формулы.

6.1. Моноциклические терпеноиды: ментол рацемический, левоментол, валидол, терпингидрат. Получение, строение, номенклатура, свойства, анализ, применение.

6.2. Бициклические терпеноиды: камфора, камфора рацемическая, бромкамфора, кислота сульфокамфорная, сульфокамфокаин. Получение, строение, номенклатура, свойства, анализ, применение.

7. Связь между строением и биологическим действием в ряду лекарственных средств из группы терпеноидов. Роль оптической изомерии в проявлении фармакологической активности.

8. Особенности хранения лекарственных средств из группы терпеноидов.

Дата добавления: 2015-07-13