Клітинний механізм дії кортизолу

Кортизол, як і інші стероїдні гормони, здійснює свій вплив насамперед шляхом взаємодії з внутрішньоклітинними рецепторами клітин-мішеней. Внаслідок того, що кортизол розчинний у ліпідах, він легко дифундує через мембрану. Опинившись у клітці, кортизол зв'язується з білком-рецептором в цитоплазмі, потім гормон-рецепторний комплекс взаємодіє зі специфічним регулятором зчитування послідовності ДНК, названим глюкокортікоїдним фрагментом реагування. Інші білки клітини, названі факторами транскрипції, також необхідні для відповідної взаємодії гормон-рецепторного комплексу і фрагмента реагування глюкокортикоидного гормону в ДНК.

Глюкокортикоїди стимулюють або гальмують транскрипцію багатьох генів, змінюючи синтез мРНК для білків, чим і опосередковується різноманіття їх фізіологічних ефектів. У силу цього метаболічні впливу кортизолу реалізуються не миттєво, а вимагають 45-60 хв для синтезу білка і кілька годин або днів для свого повного розвитку. Справедливо припущення, що глюкокортикоїди, особливо у високій концентрації, можуть діяти не тільки на рівні генома, але й швидко втручатися в процеси іонного транспорту на рівні мембран, чим пояснюється швидкий терапевтичний ефект глюкокортикоїдів.

Істотним впливом кортизолу на метаболізм білка є зменшення вмісту білків практично у всіх клітинах організму, крім клітин печінки. Це викликано як зниженням синтезу білків, так і повсюдно зрослим рівнем їх катаболізму. Обидва ефекти можуть бути пояснені зниженням транспорту амінокислот у клітці, виключаючи клітини печінки. Можливо, це не головна причина, тому кортизол знижує також продукцію РНК і подальший синтез білків, особливо в м'язовій і лімфоїдної тканинах.

На фоні великого надлишку кортизолу м'язи стають настільки слабкими, що хворий навіть не може встати. Імунні функції лімфоїдної тканини різко падають, складаючи незначну частку вихідних можливостей.

Кортизол збільшує кількість білка в плазмі крою печінки. Поряд з повсюдним зниженням білків в організмі кортизол збільшує вміст білка в печінці. Більше того, зростає рівень білків плазми крові (продукуються печінкою і вивільняються в кров). Це збільшення є єдиним винятком на тлі загального виснаження резервів білка в органи. Припускають, що ця різниця пояснюється можливим впливом кортизолу на надходження амінокислот в гепатоцити (але не в інші клітини організму) і збільшенням кількості ферментів, необхідних для процесів синтезу.

Підвищення концентрації кортизолу є небезпечним для організму, тому спочатку його надлишкові кількості зв'язуються з білками сироватки крові. Якщо концентрація кортизолу продовжує зростати, частина його починає циркулювати в крові у вільному вигляді і з'являється в сечі. Вільний кортизол легко проникає через плазматичні мембрани і бар'єри і зв'язується зі специфічним рецепторним бiлком, який представлений у всіх видах тканин і клітин, включаючи нервову тканину. Комплекс кортизолу з рецепторним білком є транскрипційним фактором, він бере участь в активації цілого ряду генів, стимулюючи утворення нових білків-ферментів, биорегуляторов і модуляторів різних систем організму, включаючи імунну систему. У підсумку відбуваються значні метаболічні перебудови в різних тканинах, особливо в м'язах, жировій тканині, кістках і в печінці [31, 28].

Кортизол підсилює глюконеогенез, підвищує рівень глюкози в крові і знижує інтенсивність її утилізації тканинами, протидіючи тим самим інсуліну. Цей ефект головним чином забезпечується двома впливами кортизолу.

1. Кортизол збільшує кількість ферментів, необхідних для перетворення амінокислот в глюкозу в клітинах печінки. Це є результатом активації глюкокортикоїдами процесів транскрипції ДНК, подібно до того, як альдостерон активує їх у тубулярних клітинах нирок, з подальшим утворенням мРНК, провідним до збільшення спектру ензимів, необхідних для глюконеогенезу.

2. Кортизол здатний мобілізувати амінокислоти з позапечінкових тканин, головним чином з м'язів. В результаті зростає кількість готівки амінокислот, які можуть надходити в печінку і служити сировиною для утворення глюкози.

Одним із проявів збільшеного глюконеогенезу є збільшення запасів глікогену в клітинах печінки. Цей вплив кортизолу дозволяє гліколітичні гормонам, таким як адреналін, мобілізовувати глюкозу в міру необхідності, наприклад в проміжках між прийомами їжі.

Одночасно кортизол посилює ліполіз і протеоліз, збільшуючи вільний пул амінокислот і жирних кислот, а також пригнічує здатність імунних клітин реагувати на різні хімічні сигнали, послаблюючи запальну реакцію. Мобілізація жирних кислот. Мобілізацію жирних кислот з жирової тканини кортизол здійснює подібним чином, як і мобілізацію амінокислот з м'язів. Збільшення концентрації вільних жирних кислот в плазмі підвищує їх використання для енергетичних цілей. Можливо, що кортизол надає прямий вплив на окислення жирних кислот в клітинах. Механізм мобілізації жирних кислот кортізолом не цілком зрозумілий. Якась частина ефектів опосередкована зниженням надходження глюкози в жирові клітини. Вже говорилося, що а-гліцерофосфат (один з дериватів глюкози) необхідний для вступу та збереження тригліцеридів у клітинах, і його відсутність в адипоцитах веде до вивільнення жирних кислот. Збільшення мобілізації жирів кортізолом поряд зі збільшенням окислення жирних кислот в клітинах забезпечує зрушення метаболічних систем в клітці в бік використання жирних кислот замість глюкози як джерела енергії при голодуванні та інших стресах. Цей механізм вимагає для свого формування кілька годин. Він не є таким швидким і настільки ж потужним, як ефект схожого зсуву, викликаного зниженням інсуліну. Тим не менш, збільшення використання жирних кислот в якості джерела енергії є важливим моментом у здійсненні довгострокових процесів перетворення глюкози і глікогену.

Кортизол в довгостроковій перспективі також знижує рівень колагену в шкірі, порушує обмін речовин у м'язах і особливо в кістковій тканині, підсилюючи остеопороз. В цілому хронічне підвищення рівня кортизолу загрожує діабетом, ослабленням міцності кісток і передчасним старінням. Систематичні стреси призводять також до перенапруження катехоламінових механізмів, а оскільки кортизол посилює ефекти адреналіну і норадреналіну, формується стійкий гіпертонус судин. Все це закономірним чином приводить організм до того чи іншого хронічного захворювання, що вражає серцево-судинну систему, ниркову тканину, печінку, м'язи або кістковий скелет. Іншими словами хронічний або важкий ушкоджує стрес поступово руйнує фізичне здоров'я, роблячи вплив, мабуть, і на ймовірність виникнення злоякісних пухлин [28, 79].

Дата добавления: 2015-08-31